[发明专利]大环内酯合成方法

说明书

本申请是申请日为2007年07月26日、申请号为200780031395.X、发明名称为“大环内酯合成方法”的专利申请的分案申请。

相关专利申请的交叉参考

本专利要求美国临时专利申请No.60/834,067(2006年7月28日提交)和欧洲专利申请No.06118159.0(2006年7月31日提交)的优先权。这两件专利申请的整个文本结合到本专利中供参考。

发明领域

本发明涉及大环内酯的制备方法，具体来说，本发明涉及任选取代的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基(mycaminosyl)-泰乐内酯(tylonolide)及其衍生物的制备方法，以及使用此类大环内酯的治疗方法，此类大环内酯的制药用途和尤其可用来制备大环内酯的中间体的制备方法。

发明背景

大环内酯早就已知对治疗人、家畜、家禽和其它动物的传染病是有效的。早期的大环内酯包括16-元大环内酯，例如，泰乐菌素A(tylosin A)：

参见例如美国专利No.4,920,103(第5栏，12-38行)。还参见美国专利No.4,820,695(第7栏第1-32行)和EP0103465B1(第5页第3行)。这些年来，为了提高抗菌活性和选择性已经开发了各种泰乐菌素衍生物。

泰乐菌素衍生物包括例如，美国专利No.6,514,946中论述的对应于通式(I)结构的化合物：

其中：

R¹和R³各自是甲基，且R²是氢；R¹和R³各自是氢，且R²是甲基；或R¹、R²和R³各自是氢；和

R⁴和R⁶各自是甲基，且R⁵是氢；R⁴和R⁶各自是氢，且R⁵是甲基；或R⁴、R⁵和R⁶各自是氢。

此类化合物包括例如，具有以下结构的20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯：

这些化合物，尤其是20,23-二哌啶基-5-O-碳霉胺糖基-泰乐内酯认为具有安全和有效治疗例如，巴斯德菌病(pasteurellosis)、牛呼吸道疾病和猪呼吸道疾病的药物代谢动力学和药效学属性。与这些化合物治疗家畜和家禽疾病的用途有关的论述包括在美国专利No.6,514,946中。该论述结合到本专利中供参考。

已经报道了大环内酯的各种制备途径。

在例如EP0103465B1中，Debono等人论述了制备在他们列举种类内的化合物的各种方法步骤。这些方法包括，例如，以下的还原：

其中，R、R¹、R²、R³和R⁴定义为各种取代基。具体来说，R定义为含至多3个不饱和或饱和环的含氮环系，该不饱和或饱和环是任选取代的。Debono等人报道说优选的还原剂是氰基硼氢化物，并且氰基硼氢化钠是“精选的还原剂”。Debono等人还提出用于这一反应的溶剂通常将是惰性极性溶剂，例如C₁-C₄链烷醇。参见第6页7-14行。在同一专利族的稍后提交的专利中，Debono等人进一步论述了各种醛化合物(包括泰乐菌素)与胺的还原性胺化。氰基硼氢化钠和硼氢化钠列举为适合的还原剂，并且无水甲醇列举为适合的溶剂。参见美国专利No.4,820,695第7栏60-68行。

在美国专利No.6,664,240中，Phan等人也论述了还原性胺化：

其中，R^p₂、R4、R7和R8定义为各种取代基。具体来说，R7和R8各自定义为是独立的取代基，或者定义为一起形成3-至7-元杂环。Phan等人论述用氢硼化物试剂在醇或乙腈溶剂中进行这种反应。硼氢化钠和氰基硼氢化钠列为氢硼化物试剂的实例；甲醇、乙醇和异丙醇列为醇溶剂的实例。参见例如，第15栏64行至第16栏42行；和第22栏41-49行。

在EP0240264B1中，Tao等人也论述了还原性胺化：