[发明专利]一种酰胺类化合物、其中间体的制备方法及其中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种酰胺类化合物、其中间体的制备方法及其中间体，具体涉及一种具有降血脂功能的化合物5-(2，5-二甲基苯氧基)-N-[2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基戊酰胺1、其中间体的制备方法及其中间体。

背景技术

心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。

通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。

目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG-CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物(即HMG-CoA还原酶抑制剂类)尤为引人注意。

他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG-CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG-CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，进一步的临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物同样可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。但是他汀类药物长期服用除了有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。

因此，客观上存在继续开发效果好、副作用小的新型降脂药的需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种与现有技术完全不同的酰胺类化合物、其中间体的制备方法及其中间体。本发明的制备方法操作简单，最后两步的操作中避免了絮状物的生成，消耗少，节约成本，且后处理简便易行，适用于工业化生产。

本发明提供了一种酰胺类化合物1的制备方法，其包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，化合物8进行水解反应，得到化合物1即可；

其中，R为氢、C₁～C₁₀的烷基或C₆～C₁₀的芳基。

上述水解反应中，当R为C₁～C₁₀的烷基时，优选甲基。

上述水解反应中，其优选包括如下步骤：将含有化合物8和溶剂的溶液与碱混合，进行水解反应，得到化合物1即可。

上述水解反应中，所述的溶剂可为本领域此类反应常用的溶剂，优选C₁-C₁₀的醚类溶剂、芳香烃类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂或卤代烃类溶剂，更优选卤代烃类溶剂或芳香烃类溶剂，最优选卤代烃类溶剂。所述的C₁-C₁₀的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的芳香烃类溶剂优选苯或甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量可使上述水解反应正常进行即可，一般为8～25mL/g化合物8。

上述水解反应中，所述的碱可为本领域常用的碳酸盐、碳酸氢盐、碱金属的醇化物和碱金属的氢氧化物中的一种或多种，优选碱金属的氢氧化物。所述的碳酸盐优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铵、碳酸锂和碳酸铯中的一种或多种。所述的碳酸氢盐优选碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铵、碳酸氢锂和碳酸氢铯中的一种或多种。所述的碱金属的醇化物优选甲醇钾、甲醇钠、乙醇钾、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钾和/或氢氧化钠。所述的碱的用量可为本领域此类反应的常用用量，优选为化合物8摩尔量的1～1.5倍，更优选1倍。

上述水解反应中，所述的水解反应的温度优选为10～30℃。所述的水解反应的进程可通过TLC进行监测，一般当化合物8消失时反应结束，优选3小时以内。