[发明专利]马来酸氟吡汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物制备技术领域。具体地，本发明涉及马来酸氟吡汀的制备方法。

背景技术

马来酸氟吡汀是一种作用于中枢神经系统的非阿片类镇痛药，其是一种选择性神经原钾通道开放剂（Selective Neuronal Potassium Channel Opener, SNEPCO），具有止痛、肌肉松弛和神经保护三重功效。主要用于各种类型的中等程度的急性疼痛的治疗，如外科手术、创伤等引起的疼痛以及头痛/ 偏头痛及腹部痉挛等。

马来酸氟吡汀的英文名称为：Flupirtine Maleate，化学名称：2-氨基-6-[((4-氟苯基)甲基)氨基]吡啶-3-氨基甲酸乙酯马来酸盐；化学文摘（CAS）号：75507-68-5；分子式：C₁₅H₁₇FN₄O₂·C₄H₄O₄；分子量：420.39；其结构式为：                                                            。

 从结构看，马来酸氟吡汀是分子型化合物，由苯的衍生物与吡啶衍生物合成制得氟吡汀，氟吡汀再与马来酸形成有机盐。综合有关文献，马来酸氟吡汀的合成路线主要有两条，现将其主要合成步骤分述如下。

路线1（WO 98/47872A1）：该路线以2，6-二氯-3-硝基吡啶为原料，经取代、氨化、高压加氢、酰化、成盐、精制等过程。反应式如下：

   。

 路线2（US5959115A） 以2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶为起始原料，经与对氟苄胺发生取代反应，生成2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶，收率为95.2%，然后高压加氢还原，滤除催化剂，再与氯甲酸乙酯发生酰化反应得氟吡汀盐酸盐，三步总收率为53.3%。反应式如下：

   。

 路线1、2起始原料不同，但比较而言，路线1反应条件容易控制，并且2-氨基-3-硝基6-氯吡啶是一种常见的化工原料，市场上容易购买，这样可以缩短反应路线。路线2三步反应，工艺路线短，但原料2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶价格贵，加氢、酰化两步收率只有56.0%。

 中国专利申请公布号CN102241626A和CN102260209A中都公开了马来酸氟吡汀的制备方法，但是这两份申请中的制备方法都为实验室规模，没有针对工业化大规模生产进行优化。

在本发明中，我们选定上述的路线1为合成路线开发的基础，经过反应相体系、化工单元设计、原料与试剂的可替代性分析，特别是通过小试和中试试验，证明了新的工艺路线以及反应过程切实可行，工艺参数稳定，重现性好，产品品质稳定。

发明内容

本发明的马来酸氟吡汀的制备方法主要包括以下的五步反应。

第一步：取代反应

主要工艺参数：1、温度 80℃左右（80℃±5℃），2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺投料摩尔比1.0:1.2；2、回流 4小时左右（4±0.5小时）；3、60℃左右（60℃±5℃）真空干燥6－8小时左右。

第二步：还原反应

主要工艺参数：1、温度80℃左右（80℃±5℃）。

第三步：酰化反应

主要工艺参数： 1、F1与氯甲酸乙酯投料摩尔比1.0:1.15-1.5； 2、控温不超过50℃，滴加氯甲酸乙酯；3、常温滴加三乙胺中和。

第四步：成盐反应

主要工艺参数：1、60℃±5℃下成盐；2、水作溶剂。

第五步：精制：

主要工艺参数：在无水乙醇中，65℃±5℃搅拌溶解后结晶。

 各个步骤中涉及的化学物质相关信息如下所示：

中间体F1：2-氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶； 

中间体F2：2，3-二氨基 -6-对氟苄胺基吡啶；

中间体F3：氟吡汀。

它们的化学式分别为：

 在一个实施方式中，本发明提供了一种马来酸氟吡汀的制备方法，包括以下步骤：