[发明专利]马来酸氟吡汀的制备方法

权利要求书

1.一种马来酸氟吡汀的制备方法，包括以下步骤：

（1）2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶、碳酸钠、无水乙醇、吡啶与对氟苄胺在第一反应容器中80℃±5℃回流反应，得到中间体F1；

（2）中间体F1、无水乙醇、雷尼镍与水合肼在第二反应容器中80℃±5℃回流反应，反应完毕后过滤，滤液移入第三反应容器中减压蒸除溶剂至无馏出液，得到固体状的中间体F2；

（3）将无水乙醇添加到所述第三反应容器中，滴加氯甲酸乙酯，滴加过程中温度不得超过50℃，然后滴加三乙胺，调pH至7～8，减压蒸除溶剂至无馏出液，得固体状的中间体F3；和

（4）将纯化水加到所述第三反应容器中，搅拌下升温至60℃±5℃溶解中间体F3，然后将马来酸水溶液加入到所述第三反应容器中，继续搅拌，之后冷却至室温析晶，过滤，收集滤饼，得到马来酸氟吡汀粗品。

2. 根据权利要求1的方法，进一步包括步骤：

（5）马来酸氟吡汀粗品在无水乙醇中65℃±5℃搅拌溶解后结晶。

3.根据权利要求1的方法，其中所述步骤（1）为：

将2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶、碳酸钠、无水乙醇、吡啶投入第一反应容器中，搅拌加热至80℃±5℃，出现明显回流，将对氟苄胺慢慢滴加到反应容器中，在80℃±5℃搅拌回流反应4±0.5小时，停止加热，加入纯化水，搅拌下降温至常温，析出黄色结晶，过滤，收集滤饼，用纯化水洗涤滤饼2次，60℃±5℃真空干燥6-8小时，得到中间体F1。

4. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤（2）为：

将中间体F1、无水乙醇和雷尼镍加入到第二反应容器中，搅拌加热至80℃±5℃，出现回流后滴加水合肼，滴加完毕后搅拌1±0.5小时，过滤，将滤液移入第三反应容器中减压蒸除溶剂至无馏出液，得到固体状的中间体F2。

5. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤（3）为：

将无水乙醇加到所述第三反应容器中，搅拌下滴加氯甲酸乙酯，滴加过程中温度不得超过50℃，滴完后继续搅拌2±0.5小时，然后滴加三乙胺，调pH至7～8，搅拌30±5分钟后减压蒸除溶剂至无馏出液，得固体状的中间体F3。

6. 根据权利要求1的方法，其中所述步骤（4）为：

将纯化水加到所述第三反应容器中，搅拌下升温至60℃±5℃溶解中间体F3，然后将马来酸水溶液加入到所述第三反应容器中，有固体物析出， 60℃±5℃下继续搅拌1±0.5小时，冷却至室温继续搅拌析晶5-10小时，过滤，用纯化水洗涤，无水乙醇洗涤，收集滤饼，得到马来酸氟吡汀粗品。

7. 根据权利要求2的方法，其中所述步骤（5）为：

在第四反应容器中，加入无水乙醇，再加入马来酸氟吡汀粗品，搅拌下加热至65℃±5℃至固体溶解，加入活性炭，保温搅拌15－30分钟，热滤除去活性炭，滤液经精滤后进入结晶罐中，搅拌下降温至室温搅拌1小时，析出絮状物后，冷却至0℃±5℃，继续搅拌析晶5-10小时，过滤，收集滤饼，无水乙醇洗涤滤饼后将滤饼在60℃±5℃真空干燥6-8小时。

8. 根据权利要求1的方法，在所述步骤（1）中2-氨基-3-硝基-6-氯吡啶与对氟苄胺的摩尔比为1.0:1.2-1.5，优选的，1.0:1.2。

9. 根据权利要求1的方法，在所述步骤（2）中，按照步骤（2）使用的中间体F1的量，中间体F1与水合肼的摩尔比为1：4-8，优选的，1:4-6，更优选的，1:4-5。

10. 根据权利要求1的方法，在所述步骤（3）中，按照步骤（2）使用的中间体F1的量，中间体F1与氯甲酸乙酯的摩尔比为1:1.15-1.5。

11. 根据权利要求1的方法，在所述步骤（4）中，按照步骤（2）使用的中间体F1的量，中间体F1与马来酸的摩尔比为1:1.0-1.5。

12.根据权利要求1-11的任一项的方法制备的马来酸氟吡汀。