[发明专利]一种制备维生素D3的工艺

说明书

技术领域

本发明属于精细化工领域，涉及一种维生素D3纯品的制备工艺，尤其是一种符合药典要求的维生素D3纯品的制备工艺。

背景技术

维生素D3是人类健康、家畜、家禽正常生长和繁殖必不可少的重要维生素之一，随着对维生素D3研究的深入，发现维生素D3在抗癌，提高免疫力方面具有良好的效果，维生素D3纯品的市场每年以30%的速度增长。因此需要工艺简单，成本低，能够工业化的技术来满足不断增长的市场需求。

CN1445215A公开了一种光化学合成维生素D3的方法，先将7-去氢胆固醇溶于非极性-极性溶剂混合体系中，加入抗氧剂进行光化学反应生成维生素P3，回收7-去氢胆固醇后，采用化学方法除去有毒副产物速甾醇，再经热异构反应获得维生素D3油剂。该方法虽然可以通过DA反应除掉速甾醇，但在处理过程中会带来维生素D3的损失，从而影响合成工艺收率的降低，此工艺只能得到高含量树脂油用于饲料级维生素D3油和饲料级维生素D3微粒。

CN1709869A提出用柱层析法来分离维生素D3光化油，但是通常在维生素D3光化油中含有速甾醇，速甾醇比例可占到17%-20%，由于维生素D3和速甾醇性质相近，采用该柱层析方法两者很难分离,分离收率低，平均收率不超过30%。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺过程简单、处理量大、毒性低、环境污染小、收率高的制备符合药典要求的维生素D3纯品的工艺。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种制备维生素D3的工艺，所述工艺按照下述步骤进行：

（1）以C1-C3醇或C1-C3醇和C5-C7烷烃的混合溶液为溶剂配制浓度为1wt.%-3wt.%的7-去氢胆固醇溶液，使7-去氢胆固醇溶液通过正通氮气的光化学反应器，进行光化学反应，控制反应液温度在35-50℃，转化率控制在10%-20%；收集光化学反应液，在20℃-30℃回收70-80%的溶剂，离心回收7-去氢胆固醇，滤液在-5℃~-10℃结晶5-10小时，过滤，滤液回收溶剂后得维生素P3混合物；

（2）按1：0.5-5的重量比例将维生素P3混合物溶于吸附溶剂中，注入层析柱中，用洗脱溶剂进行洗脱分离，分段收集，用高效液相色谱分析法跟踪，直至维生素P3完全洗出，减压除去溶剂得到维生素P3组分；所述的吸附溶剂选自C5-C7烷烃；所述的层析柱的固定相为硅胶或活性氧化铝；所述的洗脱溶剂选自C5-C7烷烃；

（3）将维生素P3组分在温度20-60℃、真空度-0.07~-0.095MPa的条件下进行热异构反应，将维生素P3基本完全转化为维生素D3，然后加入结晶溶剂，经冷冻结晶得到维生素D3结晶；所述的结晶溶剂为C1-C12酯类溶剂。

本发明步骤（1）的光化学反应，由于光化学反应中生成的光化学产物维生素P3会再吸光发生次级光化学反应生成副产物亮甾醇与速甾醇。若7-去氢胆固醇转化率过高，次级光化学反应生成的副产物将大大增加，不仅降低了维生素P3的产率，而且增加分离提纯难度。本发明控制7-去氢胆固醇的转化率在10-20%，既可得到较高的光化学产物维生素P3，同时可控制副产物浓度在较低水平。所述步骤（1）在配制7-去氢胆固醇溶液时，出于提高浓度和降低成本的需要，优选溶剂为甲醇、乙醇、甲醇和正己烷的混合溶剂或者乙醇和正己烷的混合溶剂。所述光化学反应是在通氮气的光化学反应器中进行，光源为高压汞灯。本领域技术人员可以根据转化率调整反应液流速和温度。

本发明步骤（1）所得维生素P3混合物中含有高含量的维生素P3（可达65%-75%），此外还有维生素D3、速甾醇以及未反应的7-去氢胆固醇。由于维生素P3和维生素D3、速甾醇、7-去氢胆固醇的性质有很大差别，故本发明步骤（2）采用柱层析进行分离，达到良好的分离效果。柱层析步骤中，吸附剂对柱层析分离至关重要，本发明优选硅胶作为柱层析的固定相。柱层析溶剂系统对各组份的完全分离也非常重要，所述的吸附溶剂可以是C5-C7烷烃，例如石油醚、正己烷、正戊烷、环己烷等；优选吸附溶剂为正己烷、正戊烷或环己烷。本发明所述的洗脱溶剂选自C5-C7烷烃；优选为正己烷、正戊烷或环己烷。

本发明步骤（3）中，通过热异构反应将维生素P3基本完全转化为D3，所述热异构反应优选在-0.07~-0.095Mpa的真空度下进行，反应时间优选为4-6个小时。所述的结晶溶剂优选为甲酸甲酯或乙酸乙酯。冷冻结晶温度优选为-8～-10℃，冷冻结晶时间优选为12~15小时。