[发明专利]N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮及制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮，可作为治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌药物的先导化合物。

背景技术

癌症是当今世界上死亡率最高的疾病之一，据中国发布的流行病学统计，我国各地区白血病、原发性肝癌发病率分别在各种肿瘤中占第六位和第8位。白血病是一类造血细胞恶性疾患，好发于青少年，其发病率排在青少年肿瘤的第一位，目前至少有400万白血病患者，每年新增约4万名。

原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，全球50％以上的肝癌发生在中国。虽然全球的肝癌发病率在各种肿瘤中位列第8位，其死亡率却排在第4位。

卵巢癌和乳腺癌是女性最常见的肿瘤疾病，严重影响妇女身心健康甚至危及生命。据资料统计，卵巢癌和乳腺癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。

目前，对于上述各种癌症仍然采用化疗的方法来治疗，化疗仅能通过大量杀伤高度增殖的癌细胞而使患者得到短期缓解，但无法根治。由于目前所用的化疗药物多缺乏特异性，所以毒副作用很大。更棘手的是，大多数复发患者的癌细胞常常对现有的化疗药物产生了耐药性。

现在临床上常用的化疗药物的共同的缺点是选择性不强，对正常细胞和肿瘤细胞具有几乎相同的杀伤作用，对骨髓、消化道细胞和生殖细胞也有很强的杀伤作用，所以毒性较大。

发明内容

本发明目的是提供一系列N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮，该系列化合物可作为治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌药物的先导化合物。

本发明的第二个目的是，提供N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮的制备方法。

本发明的第三个目的是，将N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮用于制

备治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多种癌症的药物，该N-取代

甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮化合物具有高效抑制白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多种癌细胞系增殖的生物活性，IC50值均明显低于常规化疗药物5-氟尿嘧啶（5Fu）。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明提供的具有高效杀死白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多种癌细胞的活性，抗癌药物的先导化合物N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮的结构式如式（I）所示：

R¹为取代苯基、五元杂环取代基或六元杂环取代基；取代苯基为4-甲苯基、2-甲苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-溴苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、3-氟苯基中的一种，所述的五元杂环取代基为2-四氢呋喃基、2-呋喃基、2-噻吩基、5-氯-2-噻唑基中的一种，所述的六元杂环为3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基中的一种；

R²为4-氰基、2-氰基、3，4-二氯、2，4-二氯、3-硝基、2-硝基、3-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-氟、3-氟、4-氟、2-三氟甲基、4-二甲氨基、2-二甲氨基、4-羟基-3-甲氧基等取代基中的一种。

本发明提供式（I）化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）将式（a）结构的取代甲胺与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成式（II）N，N-双（β-丙酸甲酯）取代甲胺；式（II）结构的取代甲胺与丙烯酸甲酯摩尔比为1：2～1：4，以醇类为溶剂，优选为甲醇或乙醇，回流反应6～10小时；具体为，冰浴条件下将含有取代甲胺的醇溶液滴加到含有丙烯酸甲酯醇溶液中，控制温度不超过50℃；滴加完毕后搅拌20～60min，回流反应6～10小时；

（2）将步骤（1）产物在醇钠作用下发生Dieckmann缩合，用酸水解萃取，取水相回流反应6～10小时，调节pH=8～9，脱羧得到式（III）的N-取代甲基-4-哌啶酮；

R¹-CH₂NH₂    R¹CHN(CH₂CH₂COOCH₃)₂

（a）                （II）

（3）将步骤（2）产物N-取代甲基-4-哌啶酮与式（IV）结构的取代苯甲醛发生羟醛缩合并脱水，

得通式为（Ⅰ）的N-取代甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮；N-取代甲基-4-哌啶酮与取代苯甲醛的摩尔比为1：2；