[发明专利]一种乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及高分子药物载体领域，具体地说，是一种乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料及其制备方法和应用。

背景技术

目前，国内外关于肝癌的研究主要集中在单配体修饰的聚合物制备载药（或基因）纳米粒子方面。如，以去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）介导的肝靶向纳米粒子的研究，显示具有趋肝性，并且对肝癌也有一定的抑制作用，以甘草次酸受体介导的肝主动靶向也有同样的效果。然而这种单个配体修饰的纳米粒子在进行受体—配体相互作用时易受到许多病理及生理条件的变化而变化，从而导致受体介导作用的部分失效，影响靶向治疗的效果。如对于患肝脏疾病的病人，ASGP-R的密度和活性会降低，这是由于血清抑制剂的存在，而导致肝癌细胞的结合量降低大约95%，因此在病理条件下，单纯ASGP-R介导的肝主动靶向将会变得不那么有效。另外，并不是所有的靶向受体都仅仅在靶细胞上过量表达，这会导致单配体修饰纳米粒子与靶向受体结合的不足，Negishi等发现大鼠肝脏中含有最高的甘草次酸受体，而肾脏中也含有少量的甘草次酸受体。因此单个配体修饰的载体材料的低的转运率、有限的被受体特异性识别的能力等，仍是现阶段急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料。

本发明的第二个的目的是，提供一种乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料的制备方法。

本发明的第三个目的是，提供一种乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料的制备方法的应用。

本发明的第四个目的是，提供一种乳糖酸化甘草次酸壳聚糖/5-氟尿嘧啶载药纳米粒子。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料，所述的乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料是选用壳聚糖作为载体，甘草次酸和乳糖酸作为配体，通过N-酰化反应，合成的甘草次酸和乳糖酸共修饰的壳聚糖材料。

所述的乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料的制备方法包括以下步骤：

    a、首先称取甘草次酸溶于DMF溶液中，并加入EDC·HCl和NHS进行活化，在磁力搅拌的条件下，将活化的甘草次酸溶液加入到壳聚糖溶液中，并在室温下反应，用丙酮静置沉淀后，再用乙醇、乙醚洗涤沉淀，室温真空干燥即得到甘草次酸壳聚糖材料；

b、将乳糖酸溶于TEMED·HCl溶液中，并加入EDC·HCl和NHS对乳糖酸的羧基进行活化，同时将GA-CTS溶液与被活化的乳糖酸溶液在磁力搅拌的条件下室温反应，溶液置于透析袋中用蒸馏水透析，冷冻干燥得到乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料。

所述的步骤a中甘草次酸壳聚糖合成的条件为：EDC·HCl与GA的摩尔比为0.6-2.4:1，EDC·HCl与NHS的摩尔比为0.4-2.5:1，GA与CTS的摩尔比为0.8-1.5:1，反应时间为1-3 d。

所述的步骤b为将乳糖酸溶于TEMED·HCl溶液中，并加入EDC·HCl和NHS对乳糖酸的羧基进行活化，同时将GA-CTS溶液与被活化的乳糖酸溶液在磁力搅拌的条件下室温反应中72小时后，溶液置于透析袋中用蒸馏水透析4天，每隔24小时更换一次透析液，冷冻干燥得到乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：一种乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料的制备方法，所述的乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料的制备方法包括以下步骤：

    a、首先称取甘草次酸溶于DMF溶液中，并加入EDC·HCl和NHS进行活化，在磁力搅拌的条件下，将活化的甘草次酸溶液加入到壳聚糖溶液中，并在室温下反应，用丙酮静置沉淀后，再用乙醇、乙醚洗涤沉淀，室温真空干燥即得到甘草次酸壳聚糖材料；

b、将乳糖酸溶于TEMED·HCl溶液中，并加入EDC·HCl和NHS对乳糖酸的羧基进行活化，同时将GA-CTS溶液与被活化的乳糖酸溶液在磁力搅拌的条件下室温反应，溶液置于透析袋中用蒸馏水透析，冷冻干燥得到乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料。

所述的步骤a中甘草次酸壳聚糖合成的条件为：EDC·HCl与GA的摩尔比为0.6-2.4:1，EDC·HCl与NHS的摩尔比为0.4-2.5:1，GA与CTS的摩尔比为0.8-1.5:1，反应时间为1-3 d。

所述的步骤b为将乳糖酸溶于TEMED·HCl溶液中，并加入EDC·HCl和NHS对乳糖酸的羧基进行活化，同时将GA-CTS溶液与被活化的乳糖酸溶液在磁力搅拌的条件下室温反应中72小时后，溶液置于透析袋中用蒸馏水透析4天，每隔24小时更换一次透析液，冷冻干燥得到乳糖酸化甘草次酸壳聚糖材料。