[发明专利]抗体组合物制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种曲妥珠单抗Trastuzumab和帕妥珠单抗Pertuzumab形成的抗体组合物制剂及其应用。 

背景技术

人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor2，Her-2）是一个由原癌基因CerbB2（Her2/neu）编码的具有受体酪氨酸激酶（receptortyrosine kinase，RTK）活性的跨膜糖蛋白。其属于表皮生长因子受体家族，该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。研究表明，Her-2在20%~30%的原发性乳腺浸润性导管癌中有基因的扩增和蛋白的过度表达。Her-2阳性的乳腺癌浸润性强，无病生存期短，预后差。由罗氏子公司基因泰克生产的曲妥珠单抗Trastuzumab（商品名：赫赛汀，herceptin）是一种针对Her-2/neu原癌基因产物的人源化单克隆抗体，能特异地作用于Her-2过度表达的乳腺癌细胞。1998年，曲妥珠单抗获得美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，用于Her-2表达阳性的乳腺癌治疗。曲妥珠单抗对Her-2阳性乳腺癌的疗效好，患者的无病生存期明显延长，但另有将近50%的Her-2阳性患者对曲妥珠单抗治疗不敏感（Singer CF，Predicting the efficacy of trastuzumab-based therapy in breast cancer:current standards and future strategies，Biochim Biophys Acta，2008，1786（2）：105-113），并且大部分Her-2阳性患者在经过1年的曲妥珠单抗治疗后，即会对其产生耐药性。 

帕妥珠单抗Pertuzumab是第1个被发现的一类HER2聚化抑制因子，与HER2结合后抑制HER2同其他HER受体的聚化，导致有丝分裂活化蛋白激酶和PI3K通路受抑，进而出现肿瘤细胞生长停滞和凋亡，最终延缓肿瘤的生长。帕妥珠单抗也是结合在HER胞外域的单克隆抗体，但结合位点不同于曲妥珠单抗；帕妥珠单抗结合在HER2受体胞外结构域Ⅱ区而曲妥珠单抗结合在HER2受体细胞外Ⅳ区。由异源二聚体诱导的配体活化的下游信号通路可被帕 妥珠单抗阻断，但不能被曲妥珠单抗阻断；此外，帕妥珠单抗能够抑制HER2不过度表达肿瘤细胞的生长。在HER2扩增细胞株及异种移植模型的临床前期试验中发现，帕妥珠单抗能够有效地干扰HER2-HER3二聚体的形成，导致下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和PI3K信号通路的中断，呈现抗肿瘤活性（Werner Scheuer et al.,Strongly Enhanced Antitumor Activity of Trastuzumab andPertuzumab Combination Treatment on HER2-Positive Human Xenograft TumorModels，Cancer Res，2009，69（24）：9330-9336）。 

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合比单用效果更明显，提示两者有互补机制存在。帕妥珠单抗单药反应率仅3.4%，但和曲妥珠单抗联合使用反应率可达21.4%。Baselga等报道，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗66例曲妥珠单抗耐药转移乳腺癌患者，5例（7.6%）达完全缓解，11例（16.7%）达部分缓解，17例（25.8%）达稳定且时间超过6个月，中位无进展生存时间（progress freesurvival，PFS）为5.5个月（Baselga J.et al.,Phase II Trial of Pertuzumab andTrastuzumab in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor2–Positive Metastatic Breast Cancer That Progressed During Prior TrastuzumabTherapy，J Clin Oncol，2010，28（7）：1138-1144）。