[发明专利]一种分离提纯奈韦拉平的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种分离提纯奈韦拉平的方法。

背景技术

奈韦拉平，又名奈韦那平、萘韦拉平等，英文名称Nevirapine，化学名称为11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-B：2'，3′-E][1，4]二氮杂革-6-酮，是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。1996年9月美国FDA批准上市，商品名为维乐命（Viramune），现已多国上市。

化学结构式为：

分子式：C₁₅H₁₄N_4O，分子量：266.3

奈韦拉平是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)；奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。1998年在美国被批准扩大适应症，可用于治疗12岁以下的儿童；1999年研究证实能有效预防新生儿从母体垂直感染HIV。奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，可单用或与其它抗逆转录病毒药物AZT、DDI及3TC联用治疗成人HIV感染者及AIDS患者。

奈韦拉平的结晶是合成过程中的关键技术，目前已知专门用于制备奈韦拉平的结晶方法主要有：

方法一：

美国专利（US5569760）描述了以奈韦拉平粗品用乙醇溶解后直接降温结晶的方法，但由于该工艺条件得到目标产品纯度和产率均不高（约44%～69%），实际生产应用受到很大限制。

方法二：

文献《奈韦拉平及其吡啶并二氮杂卓类似物的合成研究》对奈韦拉平的结晶工艺中溶剂的影响做了研究，采用重结晶方法，分别加入甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等溶剂验证对奈韦拉平结晶的影响，结晶产品收率仅为36.0%，收率低，不利于工业生产。

方法三：

中国专利（CN102127077A）报道奈韦拉平粗品以氯仿和乙酸乙酯作为溶剂进行结晶，10.0g奈韦拉平粗品溶于20ml氯仿，加热溶解后再加入60ml乙酸乙酯加热回流，自然冷却结晶得到奈韦拉平，收率97.8%，HPLC含量99.4%；该方法中使用到二类溶剂氯仿，对于药品的友好性受到影响，不利工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中存在的不足，提供一种成本低廉、工艺简单可控的分离提纯奈韦拉平的方法，该方法解决了奈韦拉平结晶产品纯度和收率不高的问题，便于实现工业化。

为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：提供一种分离提纯奈韦拉平的方法，其特征在于，包括的步骤为：将奈韦拉平粗产品中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平粗产品重量14-20倍的有机溶剂，再降温结晶，制得奈韦拉平一次结晶物料；将制得的奈韦拉平一次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平一次结晶物料重量9-16倍的有机溶剂，再降温结晶，制得奈韦拉平二次结晶物料；将制得的奈韦拉平二次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，进行溶解、脱色，并蒸馏出奈韦拉平二次结晶物料重量4-10倍的有机溶剂，再降温结晶，即得提纯的奈韦拉平产品。

本发明优选的技术方案包括以下步骤：

（1）将奈韦拉平粗产品中加入有机溶剂和脱色剂，升温至65-80℃，保温0.5-3小时，抽滤，再从所得滤饼中蒸馏出奈韦拉平粗产品重量14-20倍的有机溶剂，再以1-20℃/hr速度降温至体系温度为5-10℃，保温1-12小时，抽滤，制得奈韦拉平一次结晶物料；

（2）将制得的奈韦拉平一次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，升温至65-80℃，保温0.5-3小时，抽滤，再从所得滤饼中蒸馏出奈韦拉平一次结晶物料重量9-16倍的有机溶剂，再以1-20℃/hr速度降温至体系温度为5-10℃，保温1-12小时，抽滤，制得奈韦拉平二次结晶物料；

（3）将制得的奈韦拉平二次结晶物料中加入有机溶剂和脱色剂，升温至65-80℃，保温0.5-3小时，抽滤，再从所得滤饼中蒸馏出奈韦拉平二次结晶物料重量4-10倍的有机溶剂，再以1-20℃/hr速度降温至体系温度为5-10℃，保温1-12小时，抽滤，烘干，即得提纯的奈韦拉平产品。