[发明专利]一种降低化合物中钯残留的方法及应用这种方法的高纯度福沙匹坦二甲葡胺的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于医药领域，涉及降低化合物中钯残留的方法，特别是涉及到应用这种方法的高纯度福沙匹坦二甲葡胺的制备方法。

 

背景技术

在医药制备领域，特别是福沙匹坦二甲葡胺的制备方法中，往往都涉及钯碳的催化作用，因此都需要在反应过程中加入钯碳，但是在反应结束后，又必须通过一定的方法控制钯的残留量。因此，钯残留能否控制在法规要求的限度以下，以及在除钯过程中是否产生了其他物质，特别是是否引入了其他有害物质，成为这类制备方法的研究重点。

阿瑞匹坦是一种肿瘤放化疗过程中过的辅助用药，用于抑制放化疗引起的呕吐。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的磷酸酯前药，注射后，在体内代谢，释放出阿瑞匹坦。

公开号CN101056672A，公开日期2007年10月17日的中国专利申请中，公开了一种将阿瑞匹坦磷酸单苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化制备福沙匹坦二甲葡胺的方法。反应式如下：                                               

在该合成方法中，氢化反应结束以后，将含有福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液与三烷基膦接触，以除去催化剂。在其具体实施例中，300g阿瑞匹坦磷酸单苄酯在氢化结束以后，加入300μl三正丁基膦，室温搅拌12小时后，将该溶液经过微米管线过滤器过滤后，滴加入乙醇和乙腈的混合溶剂中，析出固体，固体老化15-30分钟后，在不取出固体的情况下，倾泻出尽可能多的上清液，加入等体积的乙醇和乙腈的混合溶剂，再次搅拌30分钟后，过滤，得到福沙匹坦二甲葡胺。在该专利中的另一个实施例内，356.4g的福沙匹坦二甲葡胺溶于甲醇中，加入1.7ml的三丁基膦来除去残留的钯。该方法需要在成品的后处理中使用较多量的三丁基膦，三丁基膦在成品中会有残留，影响产品的质量。三丁基膦具有中等毒性，大鼠口服半数致死量（LD₅₀）为750mg/kg，成品中残留的三丁基膦对药品的安全性有影响。且倾泻上清液的操作在工业放大过程中，难以操作，限制了该方法在工业上的应用。

 

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点，减少三丁基膦的用量，减少三丁基膦在产品中的残留，简化操作，本发明开发了一种新的合成福沙匹坦二甲葡胺的方法。与现有技术相比，该方法可以大幅减少三丁基膦的用量，成品中的三丁基膦的残留低，同时不需要倾泻上清液的操作步骤，一次析晶就可以得到合格的产品。

本发明首先提供了一种降低化合物中钯残留的方法，即将含有钯的化合物溶液经三丁基膦和三苯基膦处理。

所述三丁基膦与三苯基膦与钯碳的对应关系为：1g钯碳，对应加入三苯基膦的用量为0.5～1.5μg，对应加入三丁基膦的用量为0.5～2μl。

也就是说相对于1g钯碳，所述三苯基膦的用量优选为0.5～1.5μg，三丁基膦的用量优选为0.5～2μl。三苯基膦与三丁基膦之间的没有确定的比例关系，可以根据需要添加。

进一步地，所述的降低钯残留的方法优选先将含有钯的反应液经微孔滤膜过滤，然后再经三丁基膦和三苯基膦处理。所述微孔滤膜的孔径范围优选为0.22~0.45微米。

同时本发明提供一种福沙匹坦二甲葡胺的合成方法，该方法使用少量的三丁基膦和三苯基膦作为除钯剂，经一次析晶就可以得到福沙匹坦二甲葡胺。其具体的过程为：阿瑞匹坦磷酸单苄酯在反应溶剂中，在N-甲基-D-葡糖胺存在下经钯碳催化氢化后，加入三丁基膦和三苯基膦，将反应液浓缩后加入到不良溶剂中析晶得到福沙匹坦二甲葡胺。

上述的不良溶剂优选为乙腈。

上述反应中，所述反应溶剂优选为甲醇和水的混合溶液。

所述N-甲基-D-葡糖胺的摩尔用量优选为阿瑞匹坦磷酸单苄酯的摩尔数的2倍。

本发明优选1g阿瑞匹坦磷酸单苄酯，对应加入三丁基膦的用量为0.05~0.2μl，三苯基膦的用量为0.05-0.2μg。

特别优选地，1g阿瑞匹坦磷酸单苄酯，对应加入三丁基膦的用量为0.1μl，三苯基膦的用量为0.1μg。

同时，上述氢化反应的时间优选为8-24小时，压力优选为0.30~0.45MPa，反应温度优选为室温。室温的定义按照《中国药典》中的定义。

 

特别优选地，在所述催化氢化反应后加入将反应液经微孔滤膜过滤步骤，然后加入三丁基膦和三苯基膦处理。

优选地，所述微孔滤膜的孔径范围为0.22~0.45微米。