[发明专利]一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的优化制备方法。 

背景技术

地夫可特的一种具有高效抗炎、抗过敏药物，目前国内外均有所报道，但是适合工业化生产的简易、高效的制备方法尚未见诸报道。方法一，在碘代反应中通过CaO及AIBN来催化引发碘代反应完成，如文献：Journal of Medicinal Chemistry,1967,vol.10,p.799–802。经过对比实验，我们发现，该方法的缺点是AIBN引发条件较为苛刻，引发时机把握较难，且跟反应原料、引发剂用量大小、搅拌速度大小、滴加温度有紧密的关系，容易出现引发不顺利进行或者引发速度过快的问题，这些都严重影响了反应收率及反应产物的纯度，不利于操作，更不利于工业化生产；方法二，在置换反应中，采用大量的醋酸酐、吡啶等易制毒或者毒性较高的试剂为反应物和催化剂，对环境污染严重且对制备操作人员的身体健康造成严重影响，不符合现代绿色工业可持续化要求，如专利US6103895A1,2000；方法三，采用溴化物进行21位取代后置换的方法，该方法的缺点是收率低，杂质多，不利于最终产品的利用，如文献Steroids,1969,vol.13,p.383–397；方法四，采用其他化合物为初始原料，经过较长路线合成地夫可特，且最后采用磷酸盐缓冲剂的方法进行目标产物的合成，如专利（US6103895 A1,2000）。最后得到的产品纯度为98%以上，不易得到本发明所得99.5%的纯度，未达到药典标准。 

发明内容

本发明需要解决的问题：解决了21位碘代效率低、不易控制的问题，提供了一种碘代反应操作简单、反应平稳、后处理方便、收率高的优化制备方法。另外，在置换反应中解决了后处理繁琐、纯化困难的问题，提供了一条温和、环保、切实可行的制备方法，并给出了符合药典标准的产品纯化方法。有利于工业化绿色生产的顺利进行。 

本发明的提供的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的优化制备方法，以易得的11β-羟基-2'-甲基-5'βH-娠烷-1,4-二烯并[17,16-d]恶唑-3,20-二酮（11beta-Hydroxy-2'-methyl-5'betaH-pregna-1,4-dieno[17,16-d]oxazole- -3,20-dione）为原料，包括三个步骤：21位碘代反应、置换反应--酯化反应和后处理纯化。 

反应原理为：原料在溶剂存在的情况下，加入氯化钙溶液，C21位氢原子受C20位羰基的影响而活化。同时在OH^-离子作用下，α氢原子易脱去并与之形成水。碘溶解在极性的氯化钙/甲醇溶液中，已被极化生成I⁺--I^-，其中I⁺向C21位发生亲电反应生成21-碘代化合物。所得的21位碘代化合物在极性溶剂中发生置换反应——酯化反应。 

反应式如下所示： 

本发明提供的一种抗炎、抗过敏药物地夫可特的优化制备方法具体步骤为： 

第一步，21位碘代反应： 

二氯甲烷做反应溶剂，氯化钙溶液选用试剂为甲醇；碘溶液选用固体碘+甲醇、固体碘+氯化钙+甲醇、固体碘+四氢呋喃+甲醇中的一种，固体碘用量选用1.2～2.0倍原料的物质的量。在原料加入二氯甲烷中搅拌，然后加入氯化钙的甲醇溶液，再加入粉末状的氧化钙固体，将反应体系冷却至一定温度（选用区间为T=-10℃～20℃），在该区间内滴加配置好的碘溶液，滴加温度不超过选用区间。滴加完成后，维持反应温度T=-10℃～20℃，反应3-20小时，最后加入氯化铵水溶液或者醋酸水溶液中的一种，搅拌，析出固体直接抽滤，晾干得到21位碘代产物。 

第二步，置换反应--酯化反应： 

将丙酮、三乙胺加入反应釜中，搅拌。控制反应温度在T=10℃～40℃下滴加冰乙酸。滴加完成后，搅拌0.5～2小时，加入21位碘代产物，保持温度在50～70℃的某一区间段进行反应。 

第三步，后处理纯化： 

反应结束后将体系直接减压蒸馏出大部分溶剂，将剩余物加入水中，搅拌一段时间后，加入二氯甲烷，水相用二氯甲烷萃取两遍，合并。有机相饱和食盐水洗涤两遍后，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗品。粗品经快速柱、重结晶等操作，得到符合药典标准的地夫可特纯品。 

本发明具有的有益效果：