[发明专利]改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的方法

说明书

技术领域

本发明涉一种聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的改性方法，具体地说，涉及一种采用壳聚糖接枝聚(ε-己内酯)改性的聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的方法。

背景技术

冠心病作为一种常见的心血管疾病，经冠状动脉介入术(PCI)是目前主流的治疗方式，它是在1977年Gruentzig进行的经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)为基础发展起来的，主要经过了单纯球囊扩张术、冠状动脉支架术以及药物洗脱支架三个发展阶段。但是球囊扩张术和传统的金属裸支架植入后因血管壁弹性回缩和血管内膜增生导致的短中期再狭窄发生率高达50％以上，严重制约了PCI的发展。

为了抑制和预防PCI术后再狭窄，药物洗脱支架通过利用覆盖在支架表面聚合物负载的药物对血管平滑肌的繁殖增生进行抑制，从而实现血管再狭窄的治疗。自2002年Cordis公司研发的Cypher支架在欧洲上市以来，药物洗脱支架在PCI治疗中获得了广泛的应用，它能有效减少支架内再狭窄和再次介入问题，短中期再狭窄问题得到了有效地抑制，但研究发现药物洗脱支架相较于球囊扩张术和传统金属裸支架更容易发生晚期(＞1年)支架血栓问题。另外，目前已商品化支架基本基于金属材料，而金属离子溶出和残留体内所引起的组织相容性问题是金属支架平台存在的主要问题。虽然通过改进金属组成(比如引入镍、钛等元素)或对其进行表面修饰(比如表面镀氧化层、附着无机保护层等)以有效地解决上述问题，但因为基体本身的生物不可降解性，当支架内药物被释放完毕后，剩下的金属支架仍存在于人体内，作为一种异物植入体极容易引起内膜增生从而导致支架内再狭窄问题。

聚酯材料是生物可降解材料中的一个重要组成部分，如聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)和聚(ε-己内酯)(PCL)等，已广泛应用于生物医学领域。聚(ε-己内酯)已经美国食品药物管理局(FDA)批准，可以作为生物医学材料使用，在欧洲，PCL在临床上已被用作骨钉；PCL制成的左炔孕酮长效埋植剂Capronor已在美国完成了II期临床。此外，研究表明相较于PLA和PGA，PCL的降解周期更长，在体内的降解时间一般为2-4年，且随着分子量的增大，在体内的吸收时间也就越长。初始数均分子量为50,000的PCL需要三年的时间才能从体内完全降解，因此可以在新血管形成前有效地作为力学支撑点。其次，因其缓慢的降解以及分子结构，PCL的炎症效应也较前两者小。然而，现有由PCL构成的药物洗脱支架在药物释放(特别是药物前期释放)及药物洗脱支架的降解方面尚存不足，仍有改进余地。

发明内容

本发明的发明人经广泛及深入的研究发现：采用壳聚糖接枝聚(ε-己内酯)改性现有聚(ε-己内酯)药物洗脱支架，所得的改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架在药物释放(特别是药物前期释放)及药物洗脱支架的降解方面的性能均优于现有聚(ε-己内酯)药物洗脱支架。

本发明目的在于，提供一种聚(ε-己内酯)药物洗脱支架的改性方法，所述改性方法的主要步骤是：

将包括聚(ε-己内酯)、壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)和药物经熔融加工成型，得到目标物(改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架)；

或，

首先将包括聚(ε-己内酯)和药物经熔融加工成型，得到药物洗脱支架A，然后将壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)熔融涂覆在所得到药物洗脱支架A的表面，得到目标物(改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架)；

或，

首先将包括聚(ε-己内酯)、壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)和药物经熔融加工成型，得到药物洗脱支架B，然后将壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)熔融涂覆在所得到药物洗脱支架B的表面，得到目标物(改性聚(ε-己内酯)药物洗脱支架)；

其中，所用壳聚糖的乙酰度分布范围为81％～100％，其粘均分子量为1.03×10⁵～10.35×10⁵，所用壳聚糖接枝的聚(ε-己内酯)与所用聚(ε-己内酯)的质量比(总量)为1∶(1～10)。

附图说明

图1药物洗脱支架I(由实施例1制备)的表面形态的横截面和剖面扫面电镜图，

其中，(a)-药物洗脱支架I的表面形态的横截面扫面电镜图，

(b)-药物洗脱支架I的表面形态的剖面扫面电镜图。

图2药物洗脱支架I～IV(由实施例1～4制备)和药物洗脱支架1～2(由对比例1～2制备)的药物释放曲线图。

具体实施方式