[发明专利]一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸伊立替康医药制剂，具体而言，本发明提供了一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法。

背景技术

盐酸伊立替康由日本Daiichi Seiyaku公司和YakultHonsha公司联合开发的水溶性喜树碱类衍生物，化学名称为(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧代-1H-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-9-基1,4'-联哌啶-1'-羧酸酯盐酸盐三水合物。

其结构式为：

分子式：C₃₃H₃₈N₄O₆.HCl.3H₂O

分子量：677.18

大肠癌是胃肠道常见的恶性肿瘤，仅次于胃癌、食道癌。具体是指大肠黏膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变，预后不良，死亡率较高，是我国常见的恶性肿瘤之一。盐酸喜树碱能特异性抑制DNA拓扑异构酶I，是一种疗效确切、毒副作用较小的抗癌药物，是晚期大肠癌的特效药。临床研究表明，联合使用盐酸伊立替康/5-FU/LV三药可以显著改善肿瘤客观缓解率、肿瘤进展时间及生存期，即此种联合用药对于大肠癌患者可以改善生活质量。

盐酸伊立替康可以制成组合物，需要加入一定的稳定剂，保证产品在长期贮藏过程中的质量。但是本品在碱性条件下不稳定，在强酸性条件下不易于后期的临床使用，因此在本品的制备过程中，需要用碱液调节pH值至弱酸范围，即2.5~4.5。我们在研究过程中发现，在盐酸伊立替康组合物生产过程中，将盐酸伊立替康加入水中溶解后，用碱液调节，局部往往出现白色析出物，通过延长搅拌溶解时间和适当加热的方法均不能使白色析出物完全溶解，在过滤后检测发现组合物溶液含量降低，对成品质量有一定的影响。

CN200610105371.1公开了一种注射用盐酸伊立替康脂质体的制备方法，该方法通过将一定摩尔比的脂质混合物溶解于有机溶剂中，脂质溶液与缓冲液按照一定的体积比例混合，通过聚碳酸脂膜挤压统一粒径，并通过超滤除去有机溶剂，得到空白脂质体，加入盐酸盐酸伊立替康溶液，并用pH调节剂pH值至碱性，制成载药脂质体。

CN200710134035.4公开了一种稳定的喜树碱类药物脂质体组合物。

CN200810303498.3公开了一种含伊立替康的缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒，助悬剂选自羟甲基纤维素钠等。

CN200880007871.9公开了一种包含喜树碱衍生物的药物组合物，该组合物包含包埋在脂质体中的治疗有效量的喜树碱衍生物和药学上课接受的赋形剂。

CN200910055100.3公开了一种盐酸伊立替康溶液型注射剂及其制备方法，该注射剂含缓冲盐、不含稳定剂山梨醇。其制备方法为：40g盐酸伊立替康用1600ml水溶解，加入浓度为0.5M、pH为2.5的乳酸-乳酸钠溶液（40ml）调节pH3.0，加水定容至2000ml，过滤，封装，湿热灭菌获得产品。

CN200980154026.9公开了一种伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法。脂质体含有伊立替康或盐酸伊立替康、中性磷脂以及胆固醇，胆固醇与中性磷脂的重量比为1:3～5。

CN201010569914.1公开了伊立替康脂质体及其制备方法，采用改良乙醇注入法制备伊立替康脂质体，膜材组为磷脂或其他成分。

现有的盐酸伊立替康组合物的公知技术均采用将盐酸伊立替康溶解于溶液后调节pH，在调节pH的过程中不可避免地出现白色析出物，造成过滤困难，过滤后组合物含量偏低，临床疗效降低。

发明内容

针对现有技术的不足，为了克服盐酸伊立替康组合物在配制过程中有固体析出，解决制备过程过滤困难，最终组合物含量不准确，质量不稳定的缺陷，本发明的技术人员经过大量实验研究，意外地发现将盐酸伊立替康溶解于预先配置好的溶解液中，不再有固体析出，方法简单，无需额外的加热或增加溶剂，得到的组合物含量准确，质量稳定。

本发明提供了一种盐酸伊立替康组合物及其制备方法。本发明提供的盐酸伊立替康组合物含量稳定，制备过程无固体析出，过滤过程无主药损耗，得到的盐酸伊立替康组合物含量准确，保证了组合物的质量和稳定性，疗效更确切。

本发明提供了一种盐酸伊立替康组合物，由盐酸伊立替康为主药，以山梨醇、乳酸、碱性调节液和注射用水组成的辅料溶液为溶解液形成的组合物。