[发明专利]一种屈螺酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种以3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5 β-雄甾-6烯-17-酮为原料的屈螺酮的制备方法。

背景技术

屈螺酮（Drospirenone，6β,7β,15β,16β-二亚甲基-3-氧代-17 α-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯），是一种高效、低毒、无副作用的新一代甾体类避孕药。与其它同样通过合成手段得到的孕激素相比，屈螺酮具有抗盐皮质激素和抗雄性激素的作用，但对肾上腺皮质激素和雌激素受体却没有药理活性，屈螺酮已长期用于制备具有避孕作用的口服给药的药物组合物，市场前景广阔。

欧洲专利EP0076189公开了一种合成屈螺酮的方法，该方法要用丙炔醇引入侧链，需要高压催化氢化，对工艺条件及设备要求高，而且该方法在氧化成螺环的步骤中用到了含重金属铬的氧化剂，会产生较多的副产物，而且铬毒性较大，对环境污染严重，使得该方法不适合工业化生产。

欧洲专利EP918791公开了一种采用钌盐作为氧化剂的屈螺酮合成方法，虽然该方法避免了含金属铬的氧化剂，但是只能得到纯度不高的屈螺酮，最后还需要通过色谱法来提高屈螺酮的纯度，此外，生产过程中的过渡金属钌元素的去处和处理也较为困难，该方法同样不适合工业化生产。

另外，中国专利公开号：CN101503455A，公开日2009年8月12日，公开了一种制备屈螺酮的方法，该方法以市场上可得的3-羟基雄甾-5-烯-15β,16β-亚甲基-17-酮为起始原料，经过羟基保护，加成-水解，氧化的同时成螺环，最后成三元环等步骤得到屈螺酮。该方法采用先引入侧链再成螺环，而在引入侧链时用到了市场上不易得到且价格昂贵的羟基保护的氯丙醇加成-水解，其次在钯催化剂催化下氧化并成螺环，收率低（只有34%），该方法生产成本高，同样并不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于解决现有屈螺酮制备方法所存在的生产成本高、产物收率低、产品质量差的问题，提供了一种屈螺酮的制备方法，该制备方法高效，生产成本低，副产物少，对生产设备无特殊要求，反应条件温和，工艺稳定，便于操作且无损环境，适合大规模工业化生产，并且通过该方法得到的产品质量稳定，收率与纯度高，无需纯化。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种屈螺酮的制备方法，采用3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6烯-17-酮为原料，先与二碘甲烷和锌铜偶反应制得式Ⅱ化合物，然后式Ⅱ化合物在金属锂与3―溴丙酸甲酯的THF溶液中进行缩合反应制得式Ⅲ化合物，接着式Ⅲ化合物在乙醇钠的DMF溶液中进行内酯化反应制得式Ⅳ化合物，最后Ⅳ化合物依次用次氯酸钠氧化、对甲苯磺酸脱水后制得式Ⅴ化合物，即屈螺酮，所述的制备方法反应流程式如下：

其中，式Ⅰ化合物为3β，5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6烯-17-酮；式Ⅱ化合物为3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮；式Ⅲ化合物为3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17β-羟基-21-甲酸甲酯；式Ⅳ化合物为3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯；式Ⅴ化合物为屈螺酮。本发明采用市售、国内普遍容易得到的化合物为原料，成本低，并且通过四步反应即可得到屈螺酮，制备步骤短，方法高效，另外，本发明采用了环境友好、成本低廉的次氯酸钠作为氧化剂，不使用昂贵，且毒性较大的重金属氧化剂，不仅降低了生产成本，而且避免了重金属的排放和处理，反应无损环境，同时，本发明在反应过程中副产物少，对生产设备无特殊要求，反应条件温和，工艺稳定，便于操作，适合大规模工业化生产。

作为优选，所述制备方法的具体步骤如下：

（1）制备3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮

将220~230ml的THF、13~17g的氯化亚铜及58~62g的锌粉加入反应瓶中，加热至65~75℃并保持回流反应3~4h，冷却至室温后再加入14.5~15.5g的3β，5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6烯-17-酮，然后向反应器中滴加63~65g二碘甲烷，控制滴加速度使反应温度维持在室温，二碘甲烷滴加完毕后保温反应至TLC检测显示底物点完全消失，滴加60~65g，质量浓度为33~36%的醋酸溶液，收集析出的固体，干燥后即得3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮。