[发明专利]一种屈螺酮的制备方法

权利要求书

1.一种屈螺酮的制备方法，其特征在于，采用3β,5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6烯-17-酮为原料，先与二碘甲烷和锌铜偶反应制得式Ⅱ化合物，然后式Ⅱ化合物在金属锂与3-溴丙酸甲酯的THF溶液中进行缩合反应制得式Ⅲ化合物，接着式Ⅲ化合物在乙醇钠的DMF溶液中进行内酯化反应制得式Ⅳ化合物，最后Ⅳ化合物依次用次氯酸钠氧化、对甲苯磺酸脱水后制得式Ⅴ化合物，即屈螺酮，所述的制备方法反应流程式如下：

其中，式Ⅰ化合物为3β，5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6烯-17-酮；式Ⅱ化合物为3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮；式Ⅲ化合物为3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17β-羟基-21-甲酸甲酯；式Ⅳ化合物为3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯；式Ⅴ化合物为屈螺酮。

2.根据权利要求1所述的一种屈螺酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法的具体步骤如下：

（1）制备3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮

将220~230ml的THF、13~17g的氯化亚铜及58~62g的锌粉加入反应瓶中，加热至65~75℃并保持回流反应3~4h，冷却至室温后再加入14.5~15.5g的3β，5-二羟基-15β,16β-亚甲基-5β-雄甾-6烯-17-酮，然后向反应器中滴加63~65g二碘甲烷，控制滴加速度使反应温度维持在室温，二碘甲烷滴加完毕后保温反应至TLC检测显示底物点完全消失，滴加60~65g，质量浓度为33~36%的醋酸溶液，收集析出的固体，干燥后即得3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮；

（2）制备3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17β-羟基-21-甲酸甲酯

在氮气保护下，向反应瓶中加入142~162ml，浓度为1.4~1.6mol/L的金属锂的THF溶液，降温至0~2℃后加入7.8~8.2g的3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮并搅拌30~40min，然后滴加48~52ml，含3.5~3.7g的3-溴丙酸甲酯的THF溶液，控制滴加速度使反应温度维持在0~2℃，滴加完毕后反应液在室温搅拌8~12h，最后将反应液倒入250~350ml的水中，搅拌1~3h后过滤，将过滤物水洗至pH呈中性后干燥，得3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17β-羟基-21-甲酸甲酯；

（3）制备3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯

将13.2~15.6g的乙醇钠溶于110~130ml的DMF中后加入反应瓶，然后加入14.5~16g的3β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-17β-羟基-21-甲酸甲酯，升温至75~80℃后保温反应至TLC检测显示底物点完全消失，接着降至室温，加水析料并收集析出的固体，得β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯；

（4）制备屈螺酮

在反应瓶中加入190~210ml的THF及9~11g的β,5-二羟基-6β,7β,15β,16β-二亚甲基-5β-雄甾-21,17-羧酸内酯，搅拌至呈乳状后降温至8~12℃，然后滴加118~122g，质量浓度为4.8~5.1%的次氯酸钠溶液，控制滴加速度使反应温度维持在13~15℃，次氯酸钠溶液滴加完毕后保温反应至TLC检测显示底物点完全消失，立即加入淬灭剂淬灭反应，搅拌30~40min后用二氯甲烷进行萃取，有机相干燥后加入2~3g甲苯磺酸并于室温下搅拌8~10h，减压蒸馏除去溶剂，得屈螺酮粗品，对屈螺酮粗品用甲醇重结晶，得屈螺酮。

3.根据权利要求2所述的一种屈螺酮的制备方法，其特征在于，步骤（4）中萃取时二氯甲烷的用量为200~230ml，萃取次数2~3次，萃取后合并有机相。

4.根据权利要求2所述的一种屈螺酮的制备方法，其特征在于，步骤（4）中有机相采用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥。

5.根据权利要求2或3或4所述的一种屈螺酮的制备方法，其特征在于，步骤（4）中重结晶时甲醇的用量为屈螺酮粗品质量的2~4倍。