[发明专利]芦荟大黄素衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种以天然芦荟大黄素为母体的芦荟大黄素衍生物及其制备方法。

背景技术

在抗肿瘤药物的研发中，以生物靶分子为基础进行抗肿瘤药物先导化合物的筛选是抗肿瘤药物的研究热点之一。G-四链体DNA的形成能够有效地抑制端粒酶活性以及端粒的延长，进而遏制肿瘤细胞的大量增殖。因此，能够诱导GDNA形成G-四链体结构或者与G-四链体特异性结合，并使之稳定的化合物有望抑制肿瘤细胞的生长，从而达到抗癌的作用，以G-四链体DNA为抗癌药物作用靶点对化合物进行筛选和结构设计是目前化学家和生物学家密切关注的热点。

芦荟大黄素，因其具有较高的活性，通常在医药化工、食品添加剂以及化妆品原料等领域得到广泛的应用，特别是作为天然的抗肿瘤药物成分，能够在一定程度上诱导GDNA形成G-四链体结构或者与G-四链体特异性结合。

但是，芦荟大黄素难溶于水,导致其生物利用度差且作为药物成分服用后会对胃肠有一定的刺激作用，这样就限制了其进一步的应用。

发明内容

本发明的一个目的在于克服现有技术中的芦荟大黄素所存在的不足，提供了一种水溶性好且稳定、活性高的芦荟大黄素衍生物。

本发明的另一个目的是提供一种以天然芦荟大黄素为母体制备上述芦荟大黄素衍生物的方法。

解决上述技术问题的技术方案是其结构式如下：

式中R为

上述的芦荟大黄素衍生物的制备方法包括以下步骤：

（1）合成3-溴甲基-1,8-二羟基-9,10-蒽醌

将芦荟大黄素加入到干燥的二氯甲烷中，-5～5℃下，向反应溶液中依次加入三苯基膦和四溴化碳，芦荟大黄素与三苯基膦、四溴化碳的摩尔比为1：3～5：3～5，常温搅拌2～3小时，过滤，滤液浓缩后，残留物经硅胶柱层析纯化，得到3-溴甲基-1,8-二羟基-9,10-蒽醌，化学反应方程式为：

式（1）

（2）合成芦荟大黄素衍生物

将步骤（1）的3-溴甲基-1,8-二羟基-9,10-蒽醌溶解于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，加入碱性物质A，3-溴甲基-1,8-二羟基-9,10-蒽醌与碱性物质A的摩尔比为1：3～5，在氩气保护下室温搅拌24～36小时，减压浓缩，残余物溶于水中，滴加浓度为0.5mol/L的HBr溶液至混合液的pH值为7，加压浓缩，所得固体经甲醇重结晶，得到芦荟大黄素衍生物，化学反应方程式为：

式（2）

式中R为

上述碱性物质A为吡啶或4-甲基吡啶或3-甲基吡啶或者N,N-二甲胺基吡啶。

上述步骤（1）中芦荟大黄素与三苯基膦、四溴化碳较佳的摩尔比为1：3.5～4.5：3.5～4.5。

上述步骤（1）中芦荟大黄素与三苯基膦、四溴化碳最佳的摩尔比为1：4：4。

上述步骤（2）中3-溴甲基-1,8-二羟基-9,10-蒽醌与碱性物质A较佳的摩尔比为1：3.5～4.5。

上述步骤（2）中3-溴甲基-1,8-二羟基-9,10-蒽醌与碱性物质A的最佳的摩尔比为1：4。

本发明以天然芦荟大黄素为母体，通过有机合成进行结构修饰，合成具有水溶性好且稳定、活性高的芦荟大黄素衍生物，经过实验证明其能够诱导GDNA形成G-四链体结构，可以为一种新的抗肿瘤药物成分，用于临床新药的开发研究中。而且本发明的芦荟大黄素衍生物的制备方法简单，副产物少。

附图说明

图1为1-[(9,10-二氢-1,8-二羟基-9,10-二氧代-3-蒽基)甲基]吡啶鎓盐溴化物的¹H核磁共振光谱图。

图2为GDNA与不同浓度的芦荟大黄素衍生物（AED）作用的圆二色光谱图。

图3为不同浓度的AED与Hela细胞培育不同时间的细胞抑制曲线图。

具体实施方式

现结合附图和实施例对本发明进行进一步说明，但是本发明不仅限于下述的实施方式。

实施例1

以合成1-[(9,10-二氢-1,8-二羟基-9,10-二氧代-3-蒽基)甲基]吡啶鎓盐溴化物为例，分子质量：411.0，结构式为：

式（1）

式中R为

上述1-[(9,10-二氢-1,8-二羟基-9,10-二氧代-3-蒽基)甲基]吡啶鎓盐溴化物的制备方法包括以下步骤：

（1）合成3-溴甲基-1,8-二羟基-9,10-蒽醌