[发明专利]西地那非大黄酸盐药物颗粒的制备及该颗粒吸入式气雾剂的制备

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗男性性功能障碍的西地那非大黄酸盐药物颗粒的制备及其相应制剂的制备方法。尤其是提供了一种所述盐类颗粒的制备方法以及一种吸入气雾剂的制备。

背景技术

西地那非的柠檬酸盐类又称“万艾可或伟哥”，1997年经美国FDA批准用于治疗性功能障碍以来，已经成为成千上万男性男性性功能勃起障碍（ED）患者的幸福知音。阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。药效学西地那非对阴茎勃起反应的作用：西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中，表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮－cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。近些年来关于西地那非单独用药或联合用药在扩大适应症的发现，引发了制药界和医学界的广泛关注。比如研究发现，西地那非可有效缓解时差症、降低肺高压、改善女性更年期综合征等。

但是，西地那非常见的不良反应有如头晕、鼻塞、消化不良以及一过性的视觉异常，如蓝/绿颜色辨别异常、光感增强或视物模糊，给部分患者带来一定的困扰。另外，西地那非比较严重的不良反应还包括：卧位血压下降和心输出量下降，服用西地那非后进行性行为，发生心脏异常的几率增加，这包括心绞痛、头晕、恶心等症状，并有可能造成心源性猝死。临床数据表明，西地那非的绝对生物利用度只有40%，西地那非的水溶性差是一个主要原因有关。另外，西地那非的代谢是经肝脏代谢，因此过量的西地那非会增加肝脏的负担。

针对这些问题，本发明合成了一种西地那非与大黄酸盐形成的盐类化合物。通过药物颗粒的纳米化、剂型的合理设计，有望得到生物利用度增加、药量减少、副作用减轻、代谢更快、药效持续时间更长的药物。本发明所述成盐的酸性物质采用的是大黄酸，大黄酸的代谢途径主要是肾脏，所以大黄酸根离子的存在并不增加肝脏的负担。因为大黄酸有较强的抗肿瘤、抗菌、利尿、泻下、免疫抑制、抗炎等作用，本发明所提供的西地那非大黄酸盐，在生物学上有更多的适应症的临床意义。

发明内容

本发明提供了一种未见报道的西地那非碱与大黄酸形成的盐为活性成分所制得的药物颗粒，其含有活性成分的药物颗粒，具有良好的分散性能和稳定性，可显著提高病灶部位药物的沉积量，从而提升药物的转递效率。

本发明的另一个目的在于，通过超临界流体结晶技术成功制得了含有西地那非碱与大黄酸形成的盐的药物颗粒制备吸入式气雾剂，提高了药物的吸收效率。

一种西地那非大黄酸盐类化合物的药物颗粒的制备方法，包括下列步骤：

1）1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1，8-二羟基-3-羧基蒽醌形成的盐类化合物作为活性成分，以及非活性成分环糊精、多糖类、聚乳酸类的一种或多种溶解有机溶剂中得到溶液；所述的有机溶剂可溶于超临界状态的液体；

2）将1）步所得的溶液与处于超临界状态的流体接触，以超临界状态的流体提取所述的有机溶剂，活性成分、非活性成分先后沉积析出，非活性成分沉积于活性成分表面，从而形成包覆但不聚集的的固体颗料；所述超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件，超临界流体为二氧化碳：超临界流体的压力在10MPa与50MPa之间，温度在30°C与70°C之间；超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和300mL/min之间；所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间。

3）实行气固分离，排出所述有超临界流体以及有机溶剂，得到所需的药物颗粒；

所述的溶液中加入助溶剂。可以是甲醇、水、丙酮、DMF、乙二醇的一种或多种。

所述的有机溶剂通常为或不仅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亚砜、DMF、异丙醇其中一种或两种以上。优选乙醇。

所述环糊精为α、β、γ-环糊精、由3-6个乙氧基链改性的环糊精衍生物的一种或几种的混合物；

所述的聚乳酸为D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它们的衍生物；

所述的多糖为几丁质、几丁质寡糖、壳聚糖或其衍生物中的一种或几种的混合物。