[发明专利]西地那非大黄酸盐药物颗粒的制备及该颗粒吸入式气雾剂的制备

权利要求书

1.一种西地那非大黄酸盐类化合物的药物颗粒的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：

1）1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1，8-二羟基-3-羧基蒽醌形成的盐类化合物作为活性成分，以及非活性成分环糊精、多糖、聚乳酸的一种或多种溶解有机溶剂中得到溶液；所述的有机溶剂可溶于超临界状态的液体；

2）使所述的溶液与处于超临界状态的流体接触，以超临界状态的流体提取所述的有机溶剂，活性成分、非活性成分先后沉积析出，非活性组分沉积于活性成分表面，从而形成包覆但不聚集的的固体颗料；所述超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件为：超临界流体二氧化碳：超临界流体的压力在10MPa与50MPa之间，温度在30°C与70°C之间；超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和300mL/min之间；所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间；

3）实行气固分离，排出所述有超临界流体以及有机溶剂，得到所需的药物颗粒.。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的活性成分是由1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1，8-二羟基-3-羧基蒽醌按摩尔比1/0.8～1/3反应得到。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1）所得的溶液中加入助溶剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂通常为或不仅限于甲醇、乙醇、水、二氯甲烷、丙酮、二甲亚砜、DMF、异丙醇其中一种或两种以上。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环糊精为α、β、γ-环糊精、由3-6个乙氧基链改性的环糊精衍生物的一种或几种的混合物；

所述的聚乳酸为D,L-聚乳酸、D,L-聚乳酸-乙二醇共聚物或它们的衍生物；

所述的多糖为几丁质、几丁质寡糖、壳聚糖或其衍生物中的一种或几种的混合物。

6.由权利要求1-5任一项方法所制得的药物颗粒用于制备西地那非大黄酸盐吸入式气雾剂的制备方法，包括以下：将所述的药物颗粒与抛射剂，或是与包含抛射剂、助溶剂和增稠剂的在内的组分构成的混合物混合。

7.根据权利要求6所述的气雾剂的制备方法，任选地加入赋形剂、润滑剂、抗氧化剂中的一种或几种制得。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的抛射剂包括但不限于三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、丙烷、四氟乙烷、七氟丙烷、正丁烷、异丁烷、二甲醚、氮气中一种或两种以上混合物。

9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述抛射剂为四氟乙烷和/或七氟丙烷时，将制备好的所述的药物颗粒直接与所述抛射剂混合制备得到。

10.一种西地那非大黄酸盐类化合物的药物颗粒制备方法，其特征在于：1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与1，8-二羟基-3-羧基蒽醌混合溶在有机溶剂中，形成的有机溶液和超临界流体接触后析出固体颗粒；所述超临界流体状态下的固体颗粒形成工艺条件：超临界流体二氧化碳：超临界流体的压力在5MPa与50MPa之间，温度在30°C与70°C之间，；超临界二氧化碳泵入速率为50mL/min和300mL/min之间；所述溶液通过高压釜泵入的速率在0.5mL/min和10mL/min之间；溶质的固体颗粒形成并被回收到袋式过滤器中；含有超临界流体和有机溶剂混合物的流体被过滤，减压接着被分离，收集的固体颗粒。