[发明专利]N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制备方法。 

背景技术

考布他汀(Combretastatins)是从南非灌木(Combretum caffrum)中分离得到的具抗癌活性的天然产物，它通过抑制微管蛋白聚合，选择性地阻止血液向肿瘤流动，导致肿瘤细胞死亡，从而达到抗癌的目的。在这类天然产物中，Combretastatin A4(CA-4)的活性最高，对多种肿瘤具有强有力的抑制作用。由于CA-4的水溶性差，生物利用度低，因此将其磷酰化转变为水溶性的磷酸二钠盐前药(CA-4P)，其体内抗肿瘤活性大大提高。CA-4磷酸二钠盐已进入三期临床研究阶段。但CA-4有从Z-构型异构化为无抗癌活性的E-构型的缺点。为了固定Z-构型，近年来文献报道用咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑和呋咱等五元芳杂环代替CA-4分子中的烯键。在这些CA-4类似物中，一些化合物的体外抗癌活性与CA-4相当甚至高于CA-4。用合适的刚性脂环代替CA-4的烯键，也能达到固定Z-构型的目的。Niamh等用脂环的环丁酰胺代替CA-4的烯键合成的CA-4类似物对MCF-7肿瘤细胞的IC₅₀值达到10nmol·L^-1水平，Dannhardt等用脂环的马来酰胺代替CA-4的烯键后的衍生物作为肿瘤细胞微管聚合抑制剂，IC₅₀值也达到纳摩尔级水平。但是用脂环为中心单元的CA-4类似物文献报道较少。 

为了研究刚性脂环代替烯键构建的CA-4类似物以及芳环上取代基对生物活性的影响，申请人合成了一系列新的脂环为中心单元的CA-4 类似物，3，4-二芳基吡咯-2，5-二酮和3，4-二芳基吡咯-2-酮。因此，需要特别设计一种N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺。在实际制备过程中将溴化物转变为伯胺，常用的方法是Gabriel合成法。但是在Gabriel反应中需用水合肼肼解才能得到伯胺，而反应物中的羰基易与肼缩合导致较低的收率。 

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制备方法，该方法不仅制法简便，而且产率较高。 

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)在反应瓶中加入3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐、3，4，5-三甲氧基苯乙酸、DMAP和无水二氯甲烷，冷却至0℃，在氮气保护下加入EDCI·HCl，搅拌反应30min后升至室温，继续搅拌反应24h；(2)依次用2.0mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶，即得N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺。 

作为优选，所述3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐用量为0.5g、所述3，4，5-三甲氧基苯乙酸用量为0.41g、所述DMAP用量为0.55g、所述无水二氯甲烷用量为35mL，所述EDCI·HCl用量为0.38g，所述盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水用量为50mL。 

本发明工艺简单，制备容易，产率较高。本发明的制备方法的N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺的产率可达76％以上。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的作进一步阐述。 

实施例1：在反应瓶中加入0.5g 3，4-二甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐、0.41G 3，4，5-三甲氧基苯乙酸、0.55g DMAP和35mL无水二氯甲烷，冷却至0℃，在氮气保护下加入0.38gEDCI·HCl。搅拌反应30min后升至室温，继续搅拌反应24h。然后依次用50mL 2.0mol/L盐酸、50mL饱和碳酸氢钠溶液、50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶得到0.55g(1.36mmol)的化合物N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰胺，白色固体，产率76％。 

需要指出的是，上述实施例虽对本发明作了比较详细的文字描述，但这些文字描述只是对本发明设计思路的简单描述，而不是对本发明思路的限制。任何不超过本发明设计思路的组合、增加或修改，均落入本发明的保护范围内。