[发明专利]Pradefovir晶体

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及（+）-顺-9-{2-[4-[（S）-（3-氯苯基）-2-氧-1,3,2–二氧磷杂六环-2-亚甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸盐（Pradefovir）的晶体及其药物和制备方法。

背景技术

（+）-顺-9-{2-[4-[（S）-（3-氯苯基）-2-氧-1,3,2–二氧磷杂六环-2-亚甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸盐（Pradefovir）的结构如式（I）所示：

该化合物是中国专利第200510098771.X号公开的前药化合物中的阿德福韦的前药化合物，可以用于治疗或预防肝脏疾病或代谢性疾病，包括乙型肝炎等。然而，现有技术没有公开或启示要对该化合物的晶体学进行研究。

而且，该化合物进行结晶，晶体分布非常复杂，多结晶出多晶，不容易获得单晶。然而，经过本发明人长期而艰苦的研究，在现有天文数字般多的溶剂以及混合溶剂中，最终发现了低含量的乙腈或甲醇的水溶液能够对该化合物进行有效结晶，获得了单晶，不但保留了原有化合物的疗效，而且能够带来诸如提高稳定性等的优异性能。

发明内容

本发明的目的在于提供新的（+）-顺-9-{2-[4-[（S）-（3-氯苯基）-2-氧-1,3,2-二氧磷杂六环-2-亚甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸盐（Pradefovir）的晶体。另外，本发明还提供了该晶体的药物和制备方法等。

具体而言，在第一方面，本发明提供了（+）-顺-9-{2-[4-[（S）-（3-氯苯基）-2-氧-1,3,2–二氧磷杂六环-2-亚甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸盐的晶体，其特征在于，其具有基本上如图1或2所示的X-射线粉末衍射图谱。（+）-顺-9-{2-[4-[（S）-（3-氯苯基）-2-氧-1,3,2–二氧磷杂六环-2-亚甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸盐也称Pradefovir，具有如式（I）所示的结构。

在本文中，具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱的晶体也称为I型晶体，其X-射线粉末衍射图谱的峰参数基本如表1所示；具有基本上如图2所示的X-射线粉末衍射图谱的晶体也称为I型晶体，其X-射线粉末衍射图谱的峰参数基本如表2所示。

现有技术中能用于结晶的溶剂种类繁多，而不同种类和比例的溶剂组成的混合溶剂更是无法计数，而结晶实践基本上还留于经验，一般无法根据结晶条件预测出结晶出的晶型。而本发明人通过对Pradefovir长期而艰苦的研究，并且凭借了一些运气，终于发现了能用于结晶Pradefovir的混合溶剂配方。所以，优选本发明第一方面的晶体是（+）-顺-9-{2-[4-[（S）-（3-氯苯基）-2-氧-1,3,2–二氧磷杂六环-2-亚甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸盐在低含量的乙腈或甲醇的水溶液中结晶的。其中，I型晶体是在低含量的乙腈的水溶液中结晶的；II型晶体是在低含量的甲醇的水溶液中结晶的。更优选其中，低含量为1-10%（V/V），更优选为2-8%（V/V），更加优选为3-7%（V/V），最优选为4-5.5%（V/V），如4%（V/V）或5.5%（V/V）。

另外，本发明人发现，Pradefovir和混合溶剂的比例也会在一定程度上影响结晶出的晶体的质量。所以，本发明第一方面的晶体中进一步优选，（+）-顺-9-{2-[4-[（S）-（3-氯苯基）-2-氧-1,3,2–二氧磷杂六环-2-亚甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸盐与水溶液的质量体积比为0.5-2：40-80（g/ml），优选为0.8-1.6：50-70（g/ml），更加优选为1-1.4：55-65（g/ml），最优选为1.1-1.3：60（g/ml），如1.2：60（g/ml）。

在第二方面，本发明提供了制备本发明第一方面的晶体的方法，其特征在于，将（+）-顺-9-{2-[4-[（S）-（3-氯苯基）-2-氧-1,3,2–二氧磷杂六环-2-亚甲基]-1-乙基}腺嘌呤甲磺酸盐溶于低乙腈或甲醇含量的水中，进行结晶。

优选在本发明第二方面的方法中，低含量为1-10%（V/V），更优选为2-8%（V/V），更加优选为3-7%（V/V），最优选为4-5.5%（V/V），如4%（V/V）或5.5%（V/V）。