[发明专利]一种酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体来说，本发明设计一种非甾体抗炎药酮咯酸氨丁三醇鼻腔给药系统。

背景技术

酮咯酸氨丁三醇(Ketorolac Tromethamine)属于非甾体抗炎药物。临床主要用于中、重度疼痛如术后、骨折、扭伤、牙痛及癌性通等的止痛。它是一种环氧化酶抑制剂，可选择性阻断花生四烯酸的环氧化酶和前列腺素的生成，从而发挥优异的镇痛、抗炎及退热效能。其不直接作用于阿片受体，因而无成瘾趋势，更无中枢神经或麻醉性镇痛剂的不良反应。

酮咯酸主要的毒副作用靶器官是胃肠道和肾脏，口服片剂容易引起幽门部与十二指肠上端之间发生溃疡和出血甚至穿孔。而注射剂处方中含有乙醇等有机溶媒，有一定的毒性。注射剂临床使用不方便，注射疼痛，病人耐受性，顺从性不好。另外酮咯酸氨丁三醇常常与吗啡合用增强镇痛效果，但乙醇对吗啡的代谢有一定的影响，增大不良反应发生概率，因而临床上使用传统注射剂有增大不良反应的危险性。

发明内容

鉴于传统的酮咯酸氨丁三醇的片剂和注射液的不足，本发明开发了一种酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂新剂型。本品的开发旨在为急性中度和中重度疼痛门诊患者提供一种方便、有效和快速作用的镇痛选择。为急性疼痛门诊患者提供一种替代常用的阿片类处方药的非麻醉剂和易于使用的产品。

本品鼻腔喷雾给药后，可以迅速通过鼻黏膜吸收，吸收速度与肌肉注射相当，可与肌内注射剂同样快地达到峰浓度，故可以迅速发挥疗效。相比肌肉注射，31.5毫克剂量的酮咯酸喷鼻的给药途径的生物利用度约为60％。

本品鼻腔给药，使用方便、起效迅速、副作用极小，克服了口服、注射给药的副作用。

本发明为鼻腔粘膜给药，不加防腐剂抑菌剂无菌制剂。避免了防腐剂抑菌剂对鼻腔粘膜的损害。本品经鼻粘膜吸收而发挥局部或全身治疗或预防作用。鼻腔粘膜给药无首过效应，生物利用度高，吸收迅速，3～5分钟即刻起效，30分钟左右到达顶峰，适于自我快速镇痛。

鉴于传统的酮咯酸氨丁三醇注射剂和口服片剂有上述的不足，本发明以一种缓冲液作为稳定剂，提供稳定性好、刺激性小、方便、起效迅速、副作用极小的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，从而增进患者用药顺应性及临床用药的便利性。

实验证明(见[0156])：该药物的pH值须在一定范围pH值6.9-7.9，才能确保有效性、安全性、稳定性，所以需要用酸碱或缓冲剂来调整。不加缓冲盐的酮咯酸氨丁三醇溶液极不稳定，溶液容易发生降解、变色，含量降低等副反应，从而影响药物的疗效，增加副作用。

本发明第一方面是提供一种酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，其特征在于，以重量百分比计算，其含有1至15％的酮咯酸氨丁三醇、0.01至10％的缓冲剂和0.001至5％的pH值调节剂。

本发明所属百分比均为重量百分比。

本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，优选含有10至15％的酮咯酸氨丁三醇、0.1至5％缓冲剂和0.01至2％的pH值调节剂。

本发明的酮咯酸氨丁三醇鼻腔喷雾剂，更优选含有10至15％的酮咯酸氨丁三醇、0.1至3％缓冲剂和0.05至1％的pH值调节剂。

根据本发明，所述缓冲剂为无水或含结晶水的磷酸盐溶液、醋酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、三乙胺缓冲溶液、硼砂缓冲液等，或其混合物。优选磷酸盐缓冲液，可含但一种或一种以上磷酸盐，依不同比例混合而成。