[发明专利]一种用液相色谱法分离测定度洛西汀中间体及其光学异构体的方法

说明书

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种用液相色谱法分离测定度洛西汀中间体及其光学异构体的方法。

背景技术

度洛西汀是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再提取双重抑制剂，用于治疗各种抑郁症和焦虑症，以及缓解中枢性疼痛如糖尿病外周神经病性疼痛和妇女纤维肌痛等的药物。(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺，分子式为C₁₉H₂₁NOS，为度洛西汀合成路线中的重要中间体，其结构见下图。因其与终产品度洛西汀含有同样的手性中心，因此，作为合成必需的手性中间体，在定向合成路线中，其光学纯度对终产品的质量有重要影响。

对于度洛西汀中间体的光学异构体杂质，在定向合成目标终产品度洛西汀的过程中，需要对其光学异构体的含量进行质量控制，以确保终产品的质量。含有手性碳原子的对映体的分离一直是手性药物合成中质量控制的难点，实现对度洛西汀中间体及其光学异构体的分离，在度洛西汀的质量控制方面具有现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分离测定度洛西汀中间体 [ (S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺 ]及其光学异构体的高效液相方法，从而实现度洛西汀中间体与其光学异构体的分离和测定，合格的中间体进入定向合成，以保证终产品度洛西汀原料药的质量控制。

本发明所述的用液相色谱法分析度洛西汀中间体及其光学异构体的方法，是采用以纤维素三（对甲苯基甲酸酯）为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇溶液为流动相，其中低级醇溶液中包含有机碱。

上述所说的手性色谱柱以纤维素三（对甲苯基甲酸酯）为填料，选自牌号为CHIRALCEL OJ和CHIRALCEL OJ-H的色谱柱。

上述所说的低级醇选自以下溶液中的一种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，优选为乙醇或异丙醇。

上述所说的方法，其流动相正己烷-低级醇溶液体积比为99.5：0.5～95：5，优选体积比为99：1，更优选的是正已烷－乙醇或异丙醇的体积比为99：1。

上述所说的方法中，低级醇溶液中包含的有机碱选自乙二胺、二乙胺和三乙胺中的一种有机碱，优选为二乙胺。

其中低级醇溶液中包含有机碱，其含有机碱的浓度（V/V）为0.05～0.5%，优选浓度为0.1%，最优为含0.1%的二乙胺。

本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：

(1) 取度洛西汀中间体样品适量，用甲醇、乙醇或流动相溶解样品，配制成含度洛西汀中间体0.1～1.5mg的样品溶液。

(2) 设置流动相流速为0.4～1.0mL/min ，流动相流速优选为0.5mL/min，检测波长为210～250nm，最佳检测波长为225nm，色谱柱柱箱温度为20～40℃，柱箱柱温最佳为20℃。

(3) 取(1)的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成度洛西汀中间体与光学异构体的分离测定。其中：

高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp

色谱柱：OJ-H (CHIRALCEL 250×4.6mm)

流动相：正己烷-异丙醇（含0.1% 二乙胺）=99:1

流速：0.5 mL/min

检测波长：225nm

柱温：20℃

进样体积：20μL

 本发明采用OJ-H(CHIRALCEL 250×4.6mm)，能够有效的分离度洛西汀中间体。本发明解决了度洛西汀中间体及其光学异构体的分离测定问题，以此可对度洛西汀中间体进行含量检测，从而确保了终产品度洛西汀原料药的质量可控。 

附图说明

图1 空白溶剂的高效液相色谱图

图2 度洛西汀中间体消旋体的高效液相色谱图

图3 度洛西汀中间体的高效液相色谱图

具体实施方式：

以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。

 实施例1  

仪器与条件

高效液相色谱仪：岛津：LC-10ATvp，SPD-M10Avp；

色谱柱：OJ-H(CHIRALCEL 250×4.6mm)；

流动相：正己烷-异丙醇（含0.1% 二乙胺）=99:1；

流速：0.5 mL/min；