[发明专利]一种阿戈美拉汀的新晶型L及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀的新晶型L及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀（agomelatine) ，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下式(I) 所示。其商品名为Valdoxan，是法国施维雅（Servier）公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，并于2009年在德国、英国等上市，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能等特点。

阿戈美拉汀（agomelatine），既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。大量的动物试验与临床研究表明，该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。阿戈美拉汀不良反应常见的有头痛、恶心和乏力等。不管是短期治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应，Loo等同进行的临床研究显示，帕罗西汀组恶心发生率为17%，安慰剂组为4.3%，而阿戈美拉汀25mg组仅为2.9%，统计学检验显示阿戈美拉汀与安慰剂组相似，而与帕罗西汀组有显著差异。阿戈美拉汀对肝脏功能、肾脏功能、心电图等均无影响。

总之，阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高，为临床治疗抑郁、焦虑症及调整睡眠节律、调节生物钟提供了新方法。

目前，关于阿戈美拉汀晶型的文献描述主要包括：欧洲专利说明书EP0447285中描述了阿戈美拉汀、其制备方法及其治疗用途；中国专利申请号200510071611.6中记载了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物，其采用乙醇重结晶的方法制备阿戈美拉汀Ⅱ晶型；阿戈美拉汀Ⅰ晶型已有Tinant等人（ActaCryst,1994,C50,907-910.）进行了详细描述；申请号200610108396.7记载了阿戈美拉汀Ⅲ晶型的制备方法，它是在110℃下加热使阿戈美拉汀完全融化，然后缓慢冷却至结晶获得；申请号200610108394.8中记载了阿戈美拉汀Ⅳ晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，它是在110℃熔融后在50-70℃迅速降温，且在70℃维持5小时获得；申请号200610108395.2中记载了阿戈美拉汀Ⅴ晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，它是对阿戈美拉汀进行 “高能”机械研磨获得；申请号200810174918.2中记载了阿戈美拉汀Ⅵ晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，它是将阿戈美拉汀在异丙醚溶液中加热溶解，快速冷却至0℃，然后真空过滤或者阿戈美拉汀水/乙醇混合物（50/50）体积/体积中结晶24小时获得。申请号200910191253.0中记载了阿戈美拉汀A、B、C三种晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，A晶型是将阿戈美拉汀在室温下溶解，再加入反溶性溶剂，在10℃以下析晶获得；B晶型是将阿戈美拉汀溶解于适宜的烃类溶剂中，再加入反溶性烃类溶剂，在10℃以上析晶获得；C晶型是将阿戈美拉汀熔化，再加入到溶解性较差的的溶剂析晶获得。

尽管上述专利描述了不同晶型阿戈美拉汀的制备方法，但上述文献介绍的方法中存在工艺稳定性、重复性差的缺点，而且制备条件相对苛刻，很难适合大规模的工业化生产。本发明人开发出了不同于现有文献的阿戈美拉汀新晶型L，并获得成功。

发明内容

本发明提供一种阿戈美拉汀晶型L，其X-射线粉末衍射图表征表格如下：

本发明所列的各晶型数据，由于受到多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差值可为±0.2。

本发明还提供所述的阿戈美拉汀L型晶体的制备方法，它是将阿戈美拉汀粗品加热溶解于溶剂中，然后冷却至室温后自然挥发至干，再经真空干燥而获得。

本发明上面所述溶剂的加入量没有特别要求，只要在加热后确保阿戈美拉汀固体完全溶解即可。所述的溶剂可以是醚类、芳香类，其中醚类的溶剂包括乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等，本发明优选异丙醚；芳香类的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、乙苯等或者是其中的混合溶剂，本发明优选甲苯。

本发明的阿戈美拉汀L型晶体优选的制备方法如下：