[发明专利]杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及杂芳环及其衍生物类酪氨酸激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物在制备治疗B细胞相关的血癌(例如B细胞慢性淋巴细胞癌、非霍奇金淋巴瘤)，以及自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等)中起着重要作用。 

2、背景技术

蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一，并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(T Hunter,Cell 1987 50:823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。 

关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的(Rastetter等，Annu Rev Med 2004 55:477)。因此，在B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。 

通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。 

Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞活化和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 19953:283;Ellmeier等，J.Exp.Med.2000 192:1611)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(Lindvall等Immunol.Rev.2005 203:200)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动用。 

关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.199394:459)。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Z.Pan等，Chem.Med Chem.2007 2:58)。 

Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等J.Biol.Chem.2005280:40261)。这显示Btk可以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFα生成(Horwood等J Exp Med 2003197:1603)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道的Btk在细胞凋亡中发挥作用(IsIam和Smith Immunol.Rev.2000178:49)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等J.Exp.Med.2005 201:1837)。 

2006年上市的Dasatinib是多靶点抑制剂，对Btk具有较强抑制作用，用于治疗慢性骨髓性白血病；此外处于临床II期研究的PCI-32765也是多靶点抑制剂，对Btk抑制作用为不可逆性，用于治疗淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。 

目前尚未有选择性Btk抑制剂上市，研究最快的药物是AVL-292（结构尚未公布），处于临床I期研究，不可逆的选择性抑制Btk，用于治疗白血病及自身免疫疾病。