[发明专利]一种含有氨氯地平和阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方法

说明书

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种含有氨氯地平和阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方。 

2、背景技术 

近年来，随着人口老龄化的日趋发展，人们生活水平的提高和生活方式的不断改变，各种心血管疾病的发病率也在逐渐上升。截止到2011年3月24日，我国高血压、高血脂等慢病患者人数已上升至2亿人，如此庞大的患病人群，已经引起全社会的关注。大量研究资料表明，很多高血压高血脂病人伴有脂质代谢紊乱，血中胆固醇和甘油三脂的含量较正常人明显偏高，而度脂蛋白、胆固醇含量则较低，并且高血压和血脂异常经常同时存在，35岁以上的人群中，高血压合并血脂异常的患者多达3700万。在临床上，高血压患者中几乎有50％的患者同时患有高血脂症。在同一血压水平，血脂越高，患心脑血管疾病的可能性就越高。 

氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯，例如苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙离子拮抗剂，它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌，心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完成。 

阿托伐他汀钙是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，为他汀类降血脂药，可有效降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性胆固醇血症以及混合型脂类代谢障碍患者血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白及甘油三酯水平。 

现有研究表明，氨氯地平和阿托伐他汀钙合用可有一定的协同作用，如专利文献CN101862329A公开了一种氨氯地平阿托伐他汀钙药物组合物脂质体固体制剂；CN1617717A、CN1268053A和CN101062035A公开了包括氨氯地平和阿托伐他汀的组合，主要用于治疗或预防动脉和相关心脏病。 

氨氯地平和阿托伐他汀钙两者联合用药，氨氯地平成分可抑制钙离子跨膜内向进入血管平滑肌和心肌，且具有抗氧化、抗炎、抗血小板聚集作用，有利于保护血管内皮功能；而其中的阿托伐他汀成分是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争 性抑制剂，可抑制平滑肌细胞(VSMCs)增殖及迁移的机制，其主要是通过使HMG-COA还原酶性降低而减少胆固醇合成，同时还能抑制TG合成，显著减少心血管事件的发生，阿托伐他汀等可以刺激某些蛋白质，使得其调控诱导平滑肌细胞凋亡的敏感性增加，从而延缓或逆转动脉硬化进程。两者起到协同作用，降压降脂效果好，服药剂量小，大大提高了患者的顺应性。 

由于氨氯地平对湿热不稳定，如果湿法制粒并干燥后，稳定性较差，且有关物质增加；如果采用干法制粒或者粉末直接压片的工艺，虽可避免氨氯地平对湿热的接触从而提高稳定性，但干法制粒和粉末直接压片工艺对设备要求很高，粉尘污染较大，含量均匀度不易控制，且原料阿托伐他汀钙黏性较大，流动性差，粉末直压不易成型。本发明采用阿托伐他汀钙湿法制粒后外加氨氯地平的方法，此方法既解决了氨氯地平的稳定性，又改善了阿托伐他汀钙流动性的问题，同时本工艺操作简单，适合工业化生产。 

3、发明内容

本发明提供了一种含有氨氯地平和阿托伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，以氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯和阿托伐他汀钙为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备成口服固体制剂，以片剂、颗粒剂和胶囊剂存在。制备工艺操作简单，适合工业化生产。 

所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯在药物组合物中重量百分比为2％-10％，阿托伐他汀钙在药物组合物中重量百分比为10％-40％。 

所述的药物组合物中，含有适量的药学上可接受的辅料，其中包括：碳酸钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、吐温-80、二氧化硅及硬脂酸镁。 

所述的药用辅料在药物组合物中所占的重量百分比分别为：碳酸钙为10％-30％，羧甲基纤维素钠为4％-8％，微晶纤维素为20％-30％，预胶化淀粉为10％-50％，羟丙纤维素为1％-3％，吐温-80为1％-2％，二氧化硅为0.5％，硬脂酸镁为0.5％。 

所述的药物组合物给药形式可以是片剂、颗粒剂或胶囊剂。 

所述的药物组合物制备方法包含如下步骤： 

1)将氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯和阿托伐他汀钙分别过筛，备用； 

2)将碳酸钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁分别过筛，备用； 

3)将阿托伐他汀钙与填充剂混匀，加入粘合剂，湿法制粒，干燥后，整粒，得到颗粒I； 

4)将颗粒I整粒后得到颗粒II；