[发明专利]制备维拉佐酮及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过金属催化的偶联反应制备维拉佐酮及其中间体的方法。

背景技术

维拉佐酮(Vilazodone)，化学名5-(-4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，其结构如式(I)所示。2011年1月21日，Trovis公司开发的盐酸维拉佐酮(biibryd)片获美国FDA批准上市，用于治疗成人重度抑郁障碍(MDD)，是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药。该药物用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、与精神作用物质有关的精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、纤维肌痛、睡眠障碍、精神病样精神障碍、脑梗塞、紧张、高血压治疗中的副作用、脑部病症、慢性疼痛、肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合症和不需要的产后泌乳。

维拉佐酮及其中间体的合成在美国专利US5532241和WO0072832中已有描述。

目前国内外已公开采用以下几种方法制备维拉佐酮：

a)CN1106811A公开了以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮。路线如下：

3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸缩合，得到5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶鎓甲磺酸盐和氨反应，得到维拉佐酮。

该方法采用吡啶鎓盐化合物进行酰化反应，不适合大量工业化生产。

b)CN1330635A和CN1140171A公开了3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的合成方法，并合成了维拉佐酮。

以吲哚-5-甲腈为原料，在异丁基氯化铝催化下，与4-氯丁酰氯进行傅克酰基化，得到3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲腈，再在异丁基氯化铝催化下采用硼氢化钠还原羰基，得到3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，再将其与5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺缩合，得到维拉佐酮。

该方法在合成3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈并进行还原反应时均采用异丁基氯化铝作为催化剂。该催化剂难以制备，在空气中极不稳定，储存和运输成本高，，不适合大量工业化生产。

c)WO2006/114202和CN101163698A公开了一种制备维拉佐酮的方法。

以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经过三氧化硫与吡啶复合物的处理之后得到3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，并经过氰基硼氢化钠还原氨化，得到维拉佐酮。

该方法采用了毒性大、价格昂贵的氰基硼氢化钠作为还原剂，不适合大量工业化生产。

d)WO2006/114202和CN101163698A还公开了一种通过Buchwald反应合成维拉佐酮的方法。

该方法中，3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈作为中间体，在叔丁醇钠存在下，在三(二亚苄基丙酮)二钯和三叔丁基膦催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行Buchwald偶联，得到维拉佐酮。

该方法中，Buchwald反应条件较为苛刻，反应产率不高，不适合大量工业化生产。

发明内容

本发明提供一种通过金属催化的偶联反应制备维拉佐酮及其中间体的方法。包括步骤如下：

(1)式(II)化合物在碱的存在下反应得到式(III)化合物，

(2)式(III)化合物与式(IV)化合物通过偶联反应制得制得式(V)化合物，

(3)式(V)化合物经过一步或多步反应得到式(I)化合物维拉佐酮，

优选地，R⁸选自H或氨基保护基；R¹为CN或COR²；R²选自H、OR⁵或NR⁶R⁷；R⁵、R⁶、R⁷独立地选自H或C_1-12烷基；R⁵、R⁶、R⁷更优选地独立地选自H或C_1-6烷基；

R⁹选自I、Br、Cl、OTs、OMs或OTf；