[发明专利]一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体的涉及一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法。

背景技术

奈必洛尔（Nebivolol）为长效心脏选择性肾上腺素β₁受体阻断药，是一种50:50消旋混合物，有2个对映异构体——D-奈必洛尔和L-奈必洛尔，无膜稳定性和内源性拟交感活性。

奈必洛尔结构如下，具有四个手性碳原子，10个异构体，它的右旋体盐酸盐具有很好的β1受体阻滞性能，而左旋体盐酸盐对此贡献很小，但是对于控制NO的释放却有较好的效果，它们的消旋体盐酸盐混合物用于治疗原发性高血压，能有效地控制高血压和保持左心室功能。盐酸奈必洛尔结构式如下所示。

至今为止，关于奈必洛尔的制备方法报道很多，一般都是分别合成奈必洛尔的左旋异构体及右旋异构体。因此，按照文献方法，制备奈必洛尔消旋体具有步骤长且操作重复繁琐、工作量大等缺点和不足，使得奈必洛尔的推广受到了限制。

专利WO2008010022报道了奈必洛尔消旋体盐酸盐的制备工艺。具体路线简述如下：

该工艺以消旋仲胺I及酮II为原料，依次经偶联、异构化、还原及脱保护四步反应制备奈必洛尔消旋体盐酸盐。该工艺创新性利用异构化反应将IIIa及IIIb等比例异构体转化为以IIIa为主要产物。该方法缺点主要为反应原料I难于制备和纯化，含有少量（1~4%）异构体，使得后续反应产物复杂，不易于纯化。

因此，目前仍然存在开发一种直接合成奈必洛尔消旋体盐酸盐新方法的需要，来克服现有技术存在的不足和缺点，更好地实现奈必洛尔消旋体盐酸盐的产业化。

发明内容

本发明是在专利WO2008010022工艺的基础上的创新性改进，提供一种直接制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的新方法，该方法反应容易控制，后处理容易，生产效率高。

本发明的技术方案是：一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，

（1）以(±)-6-氟-2-(1-羟基-对甲基苯磺酰氧基-1-乙基)-3,4-二氢苯并吡喃(简称式I化合物)和(±)-2-苄氨基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)-乙酮(简称式II化合物)为原料，经偶联缩合制备(±)-2-{苄基-[2-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)-羟乙基]-氨基}-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)-乙酮(简称式III化合物)；

（2）式III化合物经差向异构化反应主要转化为IIIa（IIIa与IIIb的比例由1:1提高至9:1），并经重结晶纯化得到高纯度IIIa；

（3）式化合物IIIa经还原羰基后生成(±)-α,α’-[(苄基)亚胺基]双(亚甲基)双(6-氟-3,4-二氢-1-苯并吡喃-2-甲醇)(简称式IV化合物)；

（4）式IV化合物直接催化氢化脱除苄基保护基得到奈必洛尔消旋体粗品；奈必洛尔消旋体粗品直接用氯化氢成盐，经重结晶得到高纯度奈必洛尔消旋体盐酸盐。

具体反应过程如下：

步骤一：式III化合物的制备

步骤二：式III化合物的差向异构化反应

步骤三：式IV化合物的制备

步骤四：奈必洛尔消旋体盐酸盐的制备

具体包括如下步骤：

a).在碱存在下，式I化合物与式II化合物反应，生成式III化合物，反应的温度为-20℃~80℃，反应的时间为0.5~24小时，反应溶剂为DMF；

b).在碱存在下，式III化合物发生差向异构化反应，主要生成式IIIa化合物，反应的温度为-20℃~80℃，反应的时间为2~24小时，反应溶剂为无水乙腈；

c).在Ti(OPr-i)₄存在下，式IIIa化合物与还原试剂反应，还原羰基生成式IV化合物；反应的温度为-30℃~60℃，反应的时间为0.5~24小时，反应溶剂为醚类溶剂；

d).在催化剂存在下，式IV化合物脱除保护基团生成奈必洛尔消旋体粗品，反应的温度为0℃~80℃，反应的时间为2~48小时，反应溶剂为醇类溶剂；奈必洛尔消旋体粗品不需分离纯化，直接与氯化氢反应生成奈必洛尔消旋体粗品盐酸盐，经重结晶纯化，得到高纯度奈必洛尔消旋体盐酸盐。