[发明专利]一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法

权利要求书

1.一种制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，

（1）以式I化合物和式II化合物为原料，经偶联缩合制备得到式III化合物；

（2）式III化合物经差向异构化反应主要转化为式IIIa化合物，并经重结晶纯化得到式IIIa化合物；

（3）式IIIa化合物经还原羰基后生成式IV化合物；

（4）式IV化合物直接催化氢化脱除苄基保护基得到奈必洛尔消旋体粗品；奈必洛尔消旋体粗品直接用氯化氢成盐，经重结晶得到奈必洛尔消旋体盐酸盐；

所述式I化合物为SS/RR=1:1，式II化合物为R/S=1:1；式III化合物为R/S=1:1，式IIIa化合物为式III化合物的RSS/SRR构型；式IV化合物为RSSS/SRRR；其中LG为对甲基苯磺酸酯、卤素原子或者甲基磺酸酯；其中PG为苄基、H或烷基。

2.如权利要求1所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述式I化合物为(±)-6-氟-2-(1-羟基-对甲基苯磺酰氧基-1-乙基)-3,4-二氢苯并吡喃，式II化合物为(±)-2-苄氨基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)-乙酮，式III化合物为(±)-2-{苄基-[2-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)-羟乙基]-氨基}-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)-乙酮；式IV化合物为(±)-α,α’-[(苄基)亚胺基]双(亚甲基)双(6-氟-3,4-二氢-1-苯并吡喃-2-甲醇。

3.如权利要求1或2所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，

a).在碱存在下，式I化合物与式II化合物反应，生成式III化合物，反应的温度为-20℃~80℃，反应的时间为0.5~24小时，反应溶剂为DMF；

b).在碱存在下，式III化合物发生差向异构化反应，反应的温度为-20℃~80℃，反应的时间为2~24小时，反应溶剂为无水乙腈；反应产物经重结晶纯化得到纯度≥99.5%的式IIIa化合物；

c).在Ti(OPr-i)₄存在下，式IIIa化合物与还原剂反应，还原羰基生成式IV化合物；反应的温度为-30℃~60℃，反应的时间为0.5~24小时，反应溶剂为醚类溶剂；

d).在催化剂存在下，式IV化合物脱除保护基团生成奈必洛尔消旋体粗品，反应的温度为0℃~80℃，反应的时间为2~48小时，反应溶剂为醇类溶剂；奈必洛尔消旋体粗品直接与氯化氢反应生成奈必洛尔消旋体粗品盐酸盐，经重结晶纯化，得到高纯度奈必洛尔消旋体盐酸盐。

4.如权利要求3所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述步骤a的碱选自NaHCO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、K₂CO₃、Et₃N、i-Pr₂Net中的一种；所述的反应温度为0℃~50℃；所述的反应时间为2~6小时。

5.如权利要求3所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述步骤b的碱选自咪唑、DBU、Et₃N、i-Pr₂NEt、K₂CO₃中的一种；所述的反应温度为30℃~70℃；所述反应时间为6~16小时。

6.如权利要求5所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述步骤a的碱为NaHCO₃或KHCO₃；所述步骤b的碱为咪唑或DBU或i-Pr₂NEt。

7.如权利要求3所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述的步骤c中还原剂选自NaBH₄、KBH₄、LiBH₄中的一种；所述的反应温度为-15℃~10℃；所述的反应时间为2~6小时；所述的醚类溶剂为THF、DME或二异丙醚中的任意一种。

8.如权利要求7所述的制备奈必洛尔消旋体盐酸盐的方法，其特征是，所述的步骤c中还原剂为NaBH₄，醚类溶剂为THF。