[发明专利]制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法

说明书

本申请是申请号为200680022852.4、申请日为2006年6月22日、发明名称为“制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种经由罗苏伐他汀铵盐作为中间体化合物来制备基本上不含碱金属杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法。

背景技术

罗苏伐他汀是在治疗中以钙盐施用的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基-(E)-庚烯酸作为商业药品的通用名，并且由下文式1所示，所述化合物是3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高脂血、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。罗苏伐他汀以及罗苏伐他汀钙的合成首次在EP-B-521471专利中进行了描述；在整个合成的最后两步中通过如下获得：在极性溶剂如乙醇中，在有碱如氢氧化钠存在下，水解罗苏伐他汀甲酯(甲基罗苏伐他汀)，随后分离罗苏伐他汀钠盐，并将所述罗苏伐他汀钠盐在含水条件下用水溶性钙盐转变为罗苏伐他汀钙盐。在EP-B-521471专利中描述的制备中间体的方法在此引入作为参考。

WO 2005/023778描述了一种通过将罗苏伐他汀C₁-C₄烷基酯、优选罗苏伐他汀叔丁酯用碱、优选氢氧化钠，在有C₁-C₄醇、优选乙醇存在下，转变为罗苏伐他汀盐如其钠盐的溶液，并通过将钙源添加至所述溶液中而将所述盐转变成罗苏伐他汀钙来制备罗苏伐他汀钙的方法。

一种新的结晶形式的罗苏伐他汀钙可以通过从混合物中对无定型罗苏伐他汀钙进行结晶制备，所述混合物为：(I)体积比为1:1的水与乙腈；(ii)体积比为1:1的水与丙酮；或体积比为1:1:1的水、甲醇与甲基叔丁基醚，所述制备在WO 2000/042024中进行了描述。

WO 01/60804公开了某些新的罗苏伐他汀胺盐，其可以通过将合适的胺或碱添加到罗苏伐他汀酸在乙腈或乙酸乙酯中的溶液中来制备。某些新的罗苏伐他汀胺盐、优选其结晶的甲基铵盐可以在制备无定型罗苏伐他汀钙盐中使用，该方法包括结晶的罗苏伐他汀甲基铵盐与氢氧化钠、之后在含水条件下与水溶性钙盐如氯化钠的顺序反应。在WO 2005/051921中公开了一种途径，其中罗苏伐他汀钙盐通过转变为异丙基铵盐或环己基铵盐并且转变回钙盐来进行纯化。

式1

众所周知，有机酸的碱金属盐通常是吸湿性的，其在分离时可能会发生问题。实际上，罗苏伐他汀钠盐(其可以是制备罗苏伐他汀钙盐的中间体)的制备可能就产率和物理状态而言都是不可重复的，其依赖于反应条件和溶剂的蒸发，而后者难以控制。国际申请WO 2005/23778试图通过将杂质从罗苏伐他汀钠盐的水溶液中萃取至水不混溶的溶剂中而无需分离罗苏伐他汀钠盐来避免所述问题，但是通过使用C₁-C₄醇作为反应介质仍然存在转变为特定杂质的危险。即，已知β-羟酸在含醇的碱溶液中会脱水，可能导致在再烷氧基化后变成特定的副产物(参见方案1，其中R和R₁独立表示C₁-C₅烷基)、罗苏伐他汀的O-烷基衍生物，如O-乙基罗苏伐他汀。

因此，仍然需要一种制备纯无定型罗苏伐他汀钙的有效方法，其没有大量的副产物，并且含有准确的化学计量的含量而不含有其它碱金属阳离子。

发明概述

本发明的一般实施方案提供了一种纯无定型形式的通式1的罗苏伐他汀钙，如通过HPLC面积百分比测定，其具有大于99.5％的纯度、优选大于99.8％的纯度、更优选大于99.9％的纯度，并且不含有任何痕量的碱金属杂质。

本发明的第一实施方案提供了一种制备基本上不含有碱金属杂质如钠阳离子杂质的纯无定型罗苏伐他汀钙盐的方法，其包括：

a)在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下用有机含氮碱水解罗苏伐他汀C₁-C₅烷基酯或罗苏伐他汀内酯，

b)用钙源将由此得到的有机含氮碱的罗苏伐他汀盐转变为罗苏伐他汀钙，

c)分离纯的无定型罗苏伐他汀钙盐。

原料酯可以是罗苏伐他汀甲基酯、优选罗苏伐他汀叔丁基酯(叔丁基罗苏伐他汀)。

有机含氮碱选自胍类、脒类、胺类、氢氧化季铵类、未取代的或C₁-C₆烷基取代的哌嗪类、吗啉类、硫代吗啉类或咪唑烷类。