[发明专利]制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法

权利要求书

1.一种制备纯的无定型罗苏伐他汀钙的方法，其包括：

a)在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下用有机含氮碱水解罗苏伐他汀C₁-C₅烷基酯或罗苏伐他汀内酯，其中所述有机含氮碱为叔丁基胺，

b)用钙源将由此得到的罗苏伐他汀叔丁基铵盐转变为罗苏伐他汀钙，

c)分离纯的无定型罗苏伐他汀钙。

2.一种制备无定型罗苏伐他汀钙的方法，其包括：

a)在质子惰性溶剂与水的混合物中用碱金属氢氧化物水解罗苏伐他汀C₁-C₅烷基酯或罗苏伐他汀内酯，

b)用水不混溶的有机溶剂洗涤所述反应混合物，

c)用酸将罗苏伐他汀碱盐的水溶液酸化，

d)将所得水溶液中的罗苏伐他汀酸萃取至水不混溶的有机溶剂中，

e)将胺添加至所得含有罗苏伐他汀酸的萃取物中，其中所述胺为叔丁基胺，以将所述罗苏伐他汀酸转变为罗苏伐他汀叔丁基铵盐，

f)用钙源将罗苏伐他汀叔丁基铵盐转变以得到罗苏伐他汀钙，

g)将无定型罗苏伐他汀钙分离。

3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤a)中将罗苏伐他汀叔丁基酯水解。

4.根据权利要求1或2的方法，其中所述质子惰性溶剂是四氢呋喃。

5.根据权利要求1或2的方法，其中所述钙源选自氯化钙、硝酸钙、氢氧化钙和C₁-C₂₀链烷酸钙盐。

6.根据权利要求2的方法，其中在步骤a)中用氢氧化钠作为碱金属氢氧化物水解罗苏伐他汀C₁-C₅烷基酯。

7.根据权利要求2的方法，其中在步骤c)中的酸选自磷酸和盐酸。

8.根据权利要求2的方法，其中在步骤d)中的水不混溶的有机溶剂选自乙酸C₂-C₅烷基酯、醚、卤代烃和环烃。

9.根据权利要求1或2的方法，其中将罗苏伐他汀叔丁基铵盐在水不混溶的溶剂中的溶液用钙源转变为罗苏伐他汀钙而不预先分离罗苏伐他汀的中间体铵盐，或其中将罗苏伐他汀叔丁基铵盐分离并随后用钙源将其转变为罗苏伐他汀钙。

10.根据权利要求2的制备纯的无定型罗苏伐他汀钙的方法，其中通过用步骤b)中的水不混溶的有机溶剂洗涤反应混合物并进一步在步骤f)中通过用配有高速旋转单元的制备分散体的装置将所得无定型罗苏伐他汀钙在其水悬浮液中剧烈搅拌反复处理而降低罗苏伐他汀钙中残余钠阳离子杂质的含量，优选在转变为罗苏伐他汀钙之前将分离出的罗苏伐他汀叔丁基铵盐经重结晶纯化。

11.任选未分离形式的有机含氮碱的罗苏伐他汀盐在制备不含碱金属盐杂质的纯的无定型罗苏伐他汀钙中作为中间体的用途，其中无定型形式的罗苏伐他汀钙的纯度如通过HPLC面积百分比测定为大于99.5％，优选大于99.8％，更优选大于99.9％。

12.根据权利要求11的用途，其中所述纯的罗苏伐他汀钙也不含有罗苏伐他汀的任何O-烷基衍生物。

13.结晶的罗苏伐他汀叔丁基铵盐。

14.罗苏伐他汀叔丁基铵盐在制备无定型罗苏伐他汀钙中的用途。

15.一种制造包含无定型罗苏伐他汀钙的药剂的方法，其包括根据权利要求1-10中任一项的制备纯的无定型罗苏伐他汀钙的步骤。