[发明专利]一种奥拉西坦药物活性组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺（奥拉西坦）的药物活性组合物及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦，化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，化学结构式如式1所示，为一种促智药物，可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能，研究结果显示，奥拉西坦可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，临床上用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗，

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奥拉西坦由意大利ISF公司开发，于1984年上市，关于奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，现有技术报道如下。

日本专利JP62026267公开了一种奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，以4-卤代-3-羟基丁酸衍生物直接与甘胺酰胺反应制备目的产物奥拉西坦，反应方程式如下所示：。

采用上述方法制备得到的奥拉西坦药物活性产品的缺点在于，（1）药物活性产品成分非常复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成，产品需要经过树脂吸附并解析后才能得到，活性成分含量低，杂质含量高，影响临床疗效及用药安全；（2）产品稳定性差，在放置过程中，产品的含量显著降低，杂质显著升高，质量很不稳定，无法控制；因此该产品不能作为药品使用。

中国专利CN101723871公开了一种奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，制备方法以4-氯-3-羟基丁酸甲酯为起始原料，与甘胺酰胺反应，制备得到奥拉西坦，反应路线如下所示：

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 该方法通过加入相转移剂，避免了使用树脂对反应液的处理过程，产品收率明显提高，但是制备得到的奥拉西坦药物活性产品仍具有以下缺点：（1）产品成分复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成、活性成分含量低，杂质含量高，影响临床疗效及用药安全；（2）产品稳定性差，在放置过程中，活性成分含量显著降低，杂质含量显著升高，质量很不稳定，无法控制，因此不能作为药品使用。

中国专利CN1513836公开了一种奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，制备方法以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，首先与碱金属的叠氮化物进行反应，得到4-叠氮乙酰乙酸衍生物后，再经氢化、环化、氨化等步骤，最终合成得到目的产物，反应路线如下所示：

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采用上述方法制备得到的奥拉西坦药物活性产品含量、杂质等指标有所提高，如活性成分含量提高到约为97%，但仍有以下缺点：（1）产品成分复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成；（2）该产品稳定性仍较差，在放置过程中，活性成分含量明显降低，杂质含量明显升高，因此该产品也不能作为药品使用；（3）该方法在生产过程中使用了叠氮试剂，叠氮试剂需要无水无氧封闭保存，现用现做，操作繁琐，生产过程存在安全隐患，不适合工业化生产。

中国专利CN101121688公开了一种奥拉西坦药物活性产品及其制备方法，该方法以双乙烯酮为起始原料制备奥拉西坦，反应路线如下所示：

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采用上述方法制备得到的奥拉西坦药物活性产品含量、杂质等指标进一步提高，如活性成分含量提高到约为98.7%，但仍有以下缺点：（1）产品成分复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成；（2）产品稳定性仍较差，在放置过程中，活性成分含量明显降低，杂质含量明显升高，因此该产品也不能作为药品使用，（3）该方法在生产过程中使用了氯气，操作繁琐，生产过程存在安全隐患，不适合工业化生产。

综上所述，现有技术中公开的奥拉西坦药物活性产品均存在两个共同的缺点：（1）产品成分复杂，除活性成分外，无法确定杂质的组成；同时也未对其产品中的杂质含量进行系统的研究；无法保证用药安全；（2）产品稳定性差，在放置过程中，活性成分含量显著降低，杂质含量显著升高，质量很不稳定，无法控制，不符合药品质量可控的要求；因此，现有技术中提供的奥拉西坦药物活性产品无法作为药品使用。 

杂质研究是药品质量研究的一项非常重要的内容，因为药品在临床使用过程中所发生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时还与药品中所含有的杂质有很大的关系。众所周知，从事药品研发及药品评价所要遵循的一个基本原则就是要保证上市药品的安全性和有效性，由于药品质量的稳定可控是保证药品安全有效的前提和基础，而杂质研究又是药品质量研究的一项重要内容，所以杂质研究及杂质控制是药品质量保证的关键要素，是确保药品安全有效性的重要体现。