[发明专利]一种包含干扰素α-缀合物的抗癌用药物组合物

说明书

技术领域

本发涉及一种包含α干扰素或其高分子聚合物缀合物的用于预防癌症或治疗癌症的药物组合物及该药物组合物与抗癌剂联合给药在治疗癌症中的用途。

背景技术

人干扰素为细胞因子的一种，是通过激活体内免疫反应活性及癌细胞的细胞凋亡来抑制病毒、癌细胞等的增殖的蛋白质。根据产生细胞的种类干扰素分为α干扰素、β干扰素及γ干扰素，尤其是α干扰素是由B淋巴细胞（B lymphocytes）、无标志淋巴细胞（Null lymphocytes）以及巨噬细胞（Macrophage）产生，具有抗病毒活性、抗癌活性、激活NKNK(Nature Killer）细胞以及抑制骨髓细胞活性等功能。

目前，通过利用基因重组人α干扰素的临床实验结果，已知干扰素具有治疗多种实体癌的作用。两种重组DNA技术制得的干扰素正在市售并使用（重组干扰素α-2b（干扰素A（Intron A），先灵公司）、重组干扰素α-2a（罗扰素（Roferon），罗氏制药股份有限公司））。干扰素A作为处方跟手术并用于治疗恶性黑色素瘤，跟蒽环类化学疗法联用于治疗侵略性滤泡非霍奇金淋巴瘤（aggressive follicular Non-Hodgkin's Lymphoma），且用于尖锐湿疣、毛细胞白血病及艾滋病（AIDS）相关的卡波希氏肉瘤病变治疗。罗扰素作为处方用于费城染色体阳性（Philadelphia chromosome positive）慢性骨髓性白血病（CML）及艾滋病（AIDS）相关的卡波西氏肉瘤的治疗。另外，已知对膀胱癌（Bladder cancer）（Torti,F.M.等，J.clin.Onco.,3,506-512,1985年）、肾癌（Vugrin,D.等，Cancer treat.Rep.,69,817-820,1985年）等也有疗效。最近，用聚乙二醇（PEG）修饰的干扰素作为恶性黑色素瘤治疗剂获得临床认可。不过由于半衰期短、药效差，天然α干扰素或PEG修饰α干扰素被认为抗癌效果差。

癌（cancer）作为细胞非正常生长的状态，其不能根据基因表达的多种变化正常调控细胞死亡。癌渗透到相邻组织中破坏组织并转移到其他部位，是最终导致死亡的疾病。已知癌细胞具有非正常分裂、分化的性质，能够在人的任一组织中发生，由一种因素或共同作用的多种因素诱发。这些因素包括各种化学物质、放射线等环境因素，病毒感染等感染性疾病以及遗传性因子。根据产生器官和形成癌组织的细胞，癌可分类为数百种。

可采用手术、放疗、化疗方式治疗上述的癌，但放疗和化疗同时引发副作用的问题，诸如严重的恶心和呕吐、血细胞减少症、感染、恶液质骨髓抑制、粘膜炎、脱发等。尤其是，化疗的副作用不仅会给患者的生命带来很大影响，还会极大地降低患者对治疗的顺应性。

另外，胰腺癌是一种预后不好的癌，5年生存率小于5%。大多数在病情发展阶段被发现，但可用手术切除治疗可能性为20%以内，即便做了切除，由于经常发生微转移和淋巴结再发作，2年内再发率为50%，非常高。胰腺癌被认为是与发生率相比死亡率最高的消化器官癌，在西欧占癌死亡病因的第四位、韩国占第六位的恶性肿瘤，虽然仅占全部癌患者的2~3%，但占据了所有癌死亡率的6%。到目前为止不论采用何种抗癌治疗，局部进行性胰腺癌的平均生存期为8~12个月，转移性胰腺癌为3~6个月程度，是非常致命的癌。

目前，进行性胰腺癌的有效治疗策略是使用吉西他滨（Gemcitabine,Lilly），其能够诱发人胰腺癌细胞的细胞死亡，抑制肿瘤的生长和进行，是用于静脉给药的2'-脱氧胞嘧啶核苷类似物。但是单独使用吉西他滨治疗胰腺癌时，平均生存率为（median overall survival）5.7个月，效果非常微小。最近虽然认可埃罗替尼（erlotinib, Tarceva）与吉西他滨结合治疗转移性胰腺癌，但即便在吉西他滨与埃罗替尼结合治疗的情况下，同单独使用吉西他滨进行治疗相比，胰腺癌患者的1年生存率从18%上升到24%，而抗癌治疗的重要因素即平均生存率仅延长了0.33个月。而且，埃罗替尼作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶的低分子量合成抑制剂，不能区分癌细胞和快速分裂的正常细胞，因此相比单独给药吉西他滨毒性强，长期使用会引发抗性。

对此，除吉西他滨和埃罗替尼的结合以外，尽管还尝试吉西他滨/α干扰素、吉西他滨/顺铂、吉西他滨/卡培他滨、吉西他滨/阿瓦斯丁等结合治疗，但治疗效果都确认为微弱。