[发明专利]一种特立氟胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种特立氟胺的制备方法。

背景技术

特立氟胺(teriflunomide)，化学名：(Z)-2-氰基-3-羟基N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺，结构式如下，是一种二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，为来氟米特的活性代谢产物，由赛诺菲-安万特公司开发，在II期临床研究中用于复发型多发性硬化症的治疗，目前正在开展III期临床研究。国内也对特立氟胺开展研究，主要用于皮肤病的治疗。

特立氟胺的合成主要有两条反应路线：

(1)由乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯缩合，生成乙氧次甲基乙酰乙酸乙酯，与羟胺环合生成5-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯，再经水解生成5-甲基异噁唑-4-甲酸，然后与氯化亚砜反应生成相应酰氯，再与对三氟甲基苯胺缩合得来氟米特，最后在碱性条件下异噁唑开环得特立氟胺(EP0257882A1)。该条路线长，收率低，成本高，不利于工业化生产。

(2)通过氰乙酸制成氰乙酸乙酯或氰乙酰氯与对三氟甲基苯胺反应制得2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(IV)，最后在氢化钠存在下与乙酰氯反应得到特立氟胺。

①用氰乙酸乙酯制备(IV)，见专利US5700823，反应在高温条件下进行，反应所得产物复杂，需柱色谱分离，收率低(49.8％)，不适合工业化生产。

②用氰乙酰氯制备(IV)，见文献J.Med.Chem.2009，52，2683-2693，所用氯化亚砜污染严重，氰乙酰氯稳定性差，反应需严格无水，且收率低(57％)。

发明内容

本发明是一种制备特立氟胺(I)的新路线、新方法，本发明的合成路线如下：

本发明是由氰基乙酸(II)自身脱水缩合得氰基乙酸酐(III)，操作简便，所得产物对水稳定性高；(III)在催化剂作用下与对三氟甲基苯胺反应得2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(IV)，收率达73.1％；(IV)在氢化钠存在条件下与乙酰氯反应得特立氟胺(I)。反应步骤短，反应条件温和，后处理简单，成本低，能成功实现工业化生产，是一种经济、高效、环保，具有良好工业化生产价值的制备方法。

本发明的合成步骤：

(1)氰基乙酸酐(III)的制备

①甲苯分水制备

氰基乙酸酐(III)的制备以氰基乙酸(II)为原料，用甲苯分水制得，反应温度为90～110℃。

甲苯分水制得的氰基乙酸酐(III)用极性大的溶剂提取，所用溶剂选自水、DMSO、乙腈、DMF、二氧六环、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、吡啶或N-甲基吡咯烷酮。

②五氧化二磷脱水制备

氰基乙酸酐(III)的制备以氰基乙酸(II)为原料，以五氧化二磷为脱水剂制备，反应温度为20～120℃。

氰基乙酸酐(III)的制备方法中，溶剂为非质子性溶剂，所用溶剂选自DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯。

氰基乙酸酐(III)的制备方法中，氰基乙酸(II)与五氧化二磷的摩尔比为1∶0.5～10，优选1∶0.5～1.5。

氰基乙酸酐(III)的制备方法中，氰基乙酸(II)与溶剂的重量体积比为1∶5～15。

(2)2-氰基-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(IV)的制备

氰基乙酸酐(III)与对三氟甲基苯胺的反应摩尔比为1.05～3.5∶1，优选1.5～2.5∶1。

氰基乙酸酐(III)与对三氟甲基苯胺的反应的催化剂为AlCl₃、AlBr₃、ZnCl₂、ZnBr₂、SnCl₄、SnBr₄、BF₃等路易斯酸，或盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、甲磺酸等质子酸，或吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、二甲基吡啶、DMAP、DBU等有机碱。

氰基乙酸酐(III)与对三氟甲基苯胺反应中，对三氟甲基苯胺与催化剂的摩尔比为1∶0.05％～2％，优选1∶0.5～1.5％。

氰基乙酸酐(III)与对三氟甲基苯胺反应在非质子性溶剂中进行，所用溶剂选自DMSO、乙腈、DMF、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或二甲苯。优先选用对氰基乙酸酐(III)溶解性好且容易除去的溶剂，如乙腈。