[发明专利]一种(R,R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称合成方法

说明书

技术领域

(R，R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称氢转移合成方法，涉及合成光学纯β2-肾上腺受体激动剂福莫特罗的新方法，属于手性β2-肾上腺受体激动剂合成技术领域。 

背景技术

本发明涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物-(R，R)福莫特罗的合成。结构如下： 

福莫特罗(Formoterol)，化学名称为3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇，是一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂，其药理活性高、起效迅速，作用时间长，并有明显的抗炎作用，用于治疗慢性支气管哮喘，与糖皮质激素合用，用于重度哮喘的治疗。福莫特罗分子有两个手性中心，存在(R，R)、(S，S)、(S，R)或(R，S)四种异构体形式。药理研究表明，4种构型药效顺序为(R，R)＞＞(S，R)＝(R，S)＞(S，S)，其中(R，R)-福莫特罗(结构式1)药理活性是(S，S)构型的1000倍，并显示出较少的毒性。(Dean A.Handleyet al.Pulm Pharmacol Ther.2002，15，135-145) 

目前文献报道的福莫特罗的合成方法主要有以下几种： 

1.手性醇中间体的合成方法：(1)非对映异构体拆分的方法，代表性的文献有：AngelGuerrero et al.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717(用醋酸乙烯酯进行动力学拆分)；(2)利用手性氨基醇与硼烷生成手性噁唑硼烷为催化剂，不对称还原α-溴代酮得到手性醇中间体，代表文献有：Robert Hett et al.Org.Process Res.Dev.1998，2，96-99.这两种合成方法中，非对映异构体拆分过程操作复杂，同时产生了50％的无效对映异构体，原料利用率低，增加了生产的成本。第二种合成方法所用的手性噁唑硼烷催化剂价格昂贵，合成复杂，用量也较大(10％mol)，硼烷毒性大、易挥发、反应条件苛刻，难以实现工业化。 

2.手性胺中间体的合成方法：(1)非对映异构体拆分的方法，代表性的文献有：AngelGuerrero et al.Tetrahedron：Asymmetry，2000，11，2705-2717(用假丝酵母菌脂肪酶B催化乙酸乙酯进行动力学拆分)；(2)手性助剂合成方法：代表文献为：Trofast J et al，Chirality 1991，3，443-450.(用(R)或(S)-α-甲基苯乙胺为手性助剂，二氧化铂为催化剂)。方法(1)中提到的用L-扁桃酸拆分法，产率非常低(13％)，造成了大量原料的浪费。用酶催化的拆分操作较为复杂，后处理困难，操作不易控制，而且酶催化成本较高，不适用于大规模生产。本发明在第二种方法基础上做了进一步改进，用Pt/C为催化剂，常压下氢化以非常高的产率制备得到手性胺 中间体。 

3.欧洲专利(WO_1995/018094)介绍了先合成福莫特罗外消旋体，然后用手性柱进行拆分得到单一构型的福莫特罗。这种方法最后生成了一半无效的对映异构体(S，S构型)，造成大量原料的浪费，不符合原子经济性。 

发明内容

本发明公开一种合成(R，R)-福莫特罗酒石酸盐的新方法，用本法制备得到的(R，R)-福莫特罗酒石酸盐光学纯度符合药品标准。本法具有工艺路线简单、成本低廉、绿色环保等优点，适合工业化生产。 

为了达到上述目的，本发明以(S，S)-CsDPEN与过渡金属的络合物为催化剂，以α-溴代酮为原料进行不对称氢转移反应得到手性醇中间体，然后经过硝基还原，甲酰化，环化等反应步骤，得到关键中间体FM 1。接着以Pt/C为催化剂，α-甲基苯乙胺为手性助剂合成中间体FM 2-3，经酒石酸成盐，游离，脱α-甲基苯乙基以及与苯甲醛反应后制备手性胺中间体FM 2。两个关键中间体反应偶联后，去除保护基得到(R，R)福莫特罗FM4。FM4与酒石酸成盐制备得到目标产物(R，R)-福莫特罗酒石酸盐FM 5。合成路线如下：