[发明专利]一种(R,R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称合成方法

权利要求书

1.(R，R)-福莫特罗酒石酸盐的不对称氢转移合成方法，其特征在于： 

第一步：4-苄氧基-3-硝基苯乙酮(FM1-2)的制备 

以4-羟基-3-硝基苯乙酮(FM1-1)为原料，与苄基氯、碳酸钾、碘化钾在丙酮中回流反应12-72h，制备得到苄基保护产物FM1-2； 

第二步：1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(FM1-3)的制备 

将第一步制得的化合物FM1-2与液溴按1∶0.5-1.5摩尔比投料，0-40℃反应12-48h，得α-溴代酮产物粗品，重结晶后得FM1-3；其中反应溶剂可选冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、THF；重结晶溶剂可选乙醇、甲醇、乙酸乙酯； 

第三步：(S，S)-CsDPEN(L-3)的制备 

D-樟脑-10-磺酸(L-1)在氮气保护下与二氯亚砜加热回流反应12-24h得中间体L-2；L-2与(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺在二氯甲烷反应6～8h制备得L-3粗品；甲醇重结晶2～3次得白色絮状固体L-3； 

第四步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4)的制备 

氮气保护下，(S，S)-CsDPEN(L-3)与过渡金属试剂在水溶液中搅拌反应1-6h制备得到手性催化剂，反应温度为20-40℃；反应完全后加入FM1-3的二氯甲烷溶液，搅拌反应4-24h，反应温度为20-60℃；反应完毕后用二氯甲烷萃取，浓缩后得粗产物，粗产物经柱层析后得到(R)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(FM1-4)；其中过渡金属可选用Rh、Ru、Pd、Ir； 

第五步：(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇(FM1-5)的制备 

将第三步制备的手性醇中间体FM1-4在Pt/C催化下氢化得(R)-1-(4-(苄氧基)-3-氨基苯基)-2-溴乙醇，然后甲酰化得到FM1-5粗品，重结晶后制备得到光学纯度大于99％的FM1-5；其中氢化反应的氢气压力为1-5MPa，反应时间12-24h，温度30-60℃，反应加入二甲硫醚，用量为0.5％mol；甲酰化试剂可选甲酸/醋酸酐体系、甲酸/吡啶体系；重结晶溶剂可选用甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯； 

第六步：(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1的制备 

(R)-1-(4-(苄氧基)-3-甲酰氨基苯基)-2-溴乙醇FM1-5与碳酸钾在甲醇-四氢呋喃混合溶剂中室温反应2h，萃取、干燥后得到中间体(R)-N-(2-(苄氧基)-5-(环氧乙基)苯基)甲酰胺FM1； 

第七步：(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺(FM2)的制备 

以对甲氧基苯基丙酮(FM2-1)为原料，(R)-α-甲基苯乙胺(FM2-1)为手性助剂，在5％Pt/C催化下氢化得到手性胺中间体(R，R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(1-苯基乙基)-2-丙胺FM2-3，其中反应温度为0-60℃，反应溶剂可选甲醇、乙醇、四氢呋喃，氢气压力为1-5MPa；FM2-3在乙醇-水溶液中与(L)-(+)-酒石酸回流反应1-4h，冷却、抽滤得微红色的针状晶体，重结晶得FM2-3 的酒石酸盐，重结晶溶剂为乙醇/水＝1∶0.1-10；FM2-3的酒石酸盐在乙醇溶液中与氢氧化钠室温搅拌2h，脱溶，加入水和二氯甲烷萃取，有机相脱溶后得淡黄色油状液体FM2-3；将FM2-3溶于甲醇溶液中，10％Pd/C催化氢化得无色透明液体；将无色透明液体溶于甲醇，再加入10％Pt/C和苯甲醛，室温氢化，搅拌反应1-4h，抽滤，得无色透明液体(R)-N-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-2-丙胺FM2； 

第八步：(R，R)-N-苄基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺(FM3)的制备 

将第六步和第七步制备的FM1和FM2在无溶剂条件下120℃反应6-24h，得到FM3粗产物，柱层析后得(R，R，R)-N-(1-苯基乙基)-N-[1-(4-甲氧基苯基)异丙基)-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺FM3； 

第九步：(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)的制备 

将第八步制备的(R，R)-N-苄基-N-[1-(4-甲氧基苯基)-异丙基]-2-羟基-2-(4-苄氧基-3-甲酰氨基苯基)乙胺FM3在Pd/C催化下氢化去除保护基团，得到(R，R)-3-甲酰胺基-4-羟基-α-(N-(1-甲基-2-(p-甲氧基苯基)乙基)氨基甲基)苄醇(FM4)，即光学纯的福莫特罗；其中催化剂Pd/C用量为10％底物量，反应溶剂可选甲醇、乙醇，温度15-40℃，反应时间4-24h； 

第十步：(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM)盐制备 

将第九步制备的FM4加入甲苯/异丙醇混合溶液中，搅拌至完全溶解，加入酒石酸水溶液，搅拌2-6h，抽滤，洗涤，干燥，得FM5粗品；其中甲苯∶异丙醇体积比为10∶1-1∶10；反应温度20-60℃；将FM5粗品溶于40-55℃的异丙醇中，搅拌反应1-2h，将温度缓慢降至25℃，搅拌1h，抽滤，洗涤，干燥，得(R，R)-福莫特罗酒石酸盐(FM5)。