[发明专利]苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种预防或治疗癫痫的药物，具体涉及一类苯并氮杂卓类化合物及其在药学上可接受的盐或者溶剂合物，作为sigma-1受体的别构调节剂在制备预防或治疗癫痫疾病药物中的应用。

背景技术

癫痫是中枢神经系统常见的严重的疾病；在神经系统疾病中，其患病率居于第三位。全世界大约有5000万患者。癫痫患者的临床表现主要为不可预知的惊厥发作。其病理基础为神经元的过度兴奋。调节神经元的兴奋性是癫痫治疗的主要方法之一。

目前上市的抗癫痫药物以控制惊厥为主：降低惊厥发作的频率、缩短发作时间。但是，对癫痫的整个病理过程并无明显改善。而且，大约有30%患者对这些传统的治疗药物有抵抗作用。因此，寻找抗惊厥药物和发现能延缓癫痫病理过程的治疗方法或药物是治疗癫痫的一个热点和关键。

sigma-1受体是一类分子量为25-30kD的蛋白质分子，分布在细胞膜、线粒体和内质网等细胞器的表面，参与多种蛋白质的合成与转运。另外，sigma-1受体还可以调制电压门控离子通道、配体门控离子通道、钙离子稳态以及激活胞内信号通路。因此，该蛋白与神经细胞的兴奋性密切相关。

现已发现，simga-1受体活化以后，能够抑制神经元的过度兴奋。从而提示，sigma-1受体可以作为癫痫治疗的靶点。但是，sigma-1受体激动剂的选择性较差，不仅激活sigma-1蛋白，还与其他受体结合。因此，如果针对sigma-1受体研究预防或治疗癫痫疾病的药物，需要解决受体的过分激活问题。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种苯并氮杂卓类化合物及其在药学上可接受的盐或者溶剂合物作为sigma-1受体的别构调节剂，在制备预防或治疗癫痫药物中的应用。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：

一种苯并氮杂卓类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用，所述苯并氮杂卓类化合物的结构通式为：

式中，R₁为氢或羟基；R₂为氢或羟基；

R₃、R₄选自氢，C1-C6的烷基，用卤素、羟基、C1-C3烷氧基、硝基取代的C1-C6的烷基，C1-C6的烯基，用卤素、羟基、C1-C3烷氧基、硝基取代的C1-C6的烯基，苯基，用卤素、羟基、C1-C3烷氧基、硝基取代的苯基；或者，R₃、R₄二者共同形成双键，双键末端为氢或C1-C4的烷基；

R₅选自氢，苄基，C1-C6烷基，用卤素、羟基或C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，C3-C6环烷基，用卤素、羟基或C1-C3烷氧基取代的C3-C6环烷基；

n为0或1且当n=0时，R₃和R₄都不为氢。

上述通式表示的部分化合物含有一个手性中心，因此可存在立体异构体。本发明包括通式表示的化合物的R或S单个立体异构体及它们的混合物。

上述技术方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。

优选地，所述药学上可接受的盐为氢溴酸盐。

上述技术方案中，所述药学上可接受的溶剂合物包括通式所示的化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。

通式中，R₃、R₄选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、甲氧基甲基、羟乙基、烯丙基、乙烯基、2、3或4-甲基苯基、2、3或4-甲氧基苯基、2、3或4-硝基苯基、2、3或4-氯苯基、2、3或4-溴苯基、2、3或4-氟苯基、2、3或4-三氟甲基苯基、2、3或4-羟基苯基；

R₅选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环丙甲基、环戊基、环己基、1’-氟乙基、2’-氟乙基、甲氧基甲基、1’-甲氧基乙基、2’-甲氧基乙基、羟甲基。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1．本发明的化合物具有抗癫痫作用，而且其抗癫痫作用与别构激活sigma-1受体有关，显示了这类化合物作为全新型的抗癫痫药物治疗的良好前景。