[发明专利]3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种关节炎特效原料药的合成方法，具体涉及3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法。

背景技术

关节炎是一种常见难治的病症，常给患者带来极大痛苦。 3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚是一种治疗关节炎疾病的特效药的主要成份，疗效显著，有效缓解症状，改善关节活动功能，达到治疗的目的。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种关节炎特效原料药3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成方法，原辅材料易得，工艺条件温和，操作安全简便，转化率高，产品质量稳定。

本发明的技术解决方案是：该合成方法以3-硝基-4-氯苯甲醚、甲基磺酰氯、氨基乙腈盐酸盐、三甲基乙酰氯为原料，包括缩合、还原、甲磺酰化、付克酰基化、甲酰化、水解反应步骤。

其中，所述的3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚的合成路线如下：

    其中，该合成方法包括以下具体步骤：        

⑴缩合： 以DMF为反应介质的3-硝基-4-氯苯甲醚、苯酚和叔丁醇钾混合物，经中高温缩合制备3-硝基-4-苯氧基苯甲醚；

⑵还原：采用铁粉、浓盐酸还原3-硝基-4-苯氧基苯甲醚上的硝基制备3-氨基-4-苯氧基苯甲醚；⑶甲磺酰化：以甲基磺酰氯为酰化剂，吡啶为溶剂，对3-氨基-4-苯氧基苯甲醚进行甲磺酰化，制备3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚；

    ⑷付克酰基化：3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚在路易斯酸三氯化铝催化下与氨基乙腈盐酸盐反应制备3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚；

    ⑸甲酰化：以三甲基乙酰氯或甲酸钠为酰化剂，丙酮为溶剂，对3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-胺基乙酰苯甲醚上的胺基进行甲酰化，制备3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚；

    ⑹水解：3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯醚中甲氧基的路易斯酸三氯化铝与碘化钠反应，水解制备产品3-甲磺酰胺基-4-苯氧基-6-（N-甲酰）胺基乙酰基苯酚；

    本发明的优点是：⑴综合收率高，所有合成步骤的平均收率达96%以上，综合收率：92.5% ×95%×96%×97.5%×98.5%×97.5%＝79%。⑵采用三甲基乙酰氯、甲酸钠为甲酰化剂，反应条件温和，转化率高，产品质量稳定。⑶该合成方法在工艺技术方面具有先进性和创新性。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，这些实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。

实施例1：依以下步骤合成产品

⑴在500ml的四口烧瓶中，加入200mlDMF、37.6g3-硝基-4-氯苯甲醚、22.6g苯酚、27g叔丁醇钾，搅拌升温，于105～110℃反应4h，降温至25℃，将反应料液倾倒于200g冰水中，边倒边快速搅拌，分别用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N盐酸溶液300ml洗涤三次，常压蒸馏回收乙酸乙酯，得到56g油状产物，用正已烷：甲苯（3：1）展开，过800目硅胶柱，得3-硝基-4-苯氧基苯甲醚48g，MP37.1～38.0℃，收率92.5%，纯度(HPLC)97.8%；

⑵在500ml四口烧瓶中投入250ml乙醇溶液（75%）、5ml浓盐酸、33.6g铁粉、52g3-硝基-4-苯氧基苯甲醚，搅拌升温至70～75℃反应2h，趁热过滤，滤液加入500ml水中搅拌10min，静置10～12h析出结晶，过滤，得湿品48.5g，加入无水乙醇120ml重结晶，抽滤、烘干得3-氨基-4-苯氧基苯甲醚43.2g，MP110.3～111.7℃，收率95%，纯度(HPLC)98.6%；

⑶在500ml四口烧瓶中投入200ml吡啶、50g3-氨基-4-苯氧基苯甲醚，搅拌降温至5±1℃滴加45ml甲基磺酰氯，1h滴完，升温至20～25℃保温反应1h，倾入400ml水中，分别用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用2N盐酸溶液200ml洗涤三次，过滤,滤液常压蒸馏回收乙酸乙酯，得到剩余物68.5g,加入无水乙醇120ml升温回流1h，降温至10±1℃抽滤、60～65℃烘干得3-甲磺酰胺基-4-苯氧基苯甲醚65g，MP108.3～109.9℃，收率96%，纯度(HPLC)98%；