[发明专利]头孢曲松钠晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物的晶型及其制备方法，具体是指头孢曲松钠晶型及其制备方法。

背景技术

头孢曲松钠属于第三代注射用头孢菌素类药物，由瑞士罗氏公司研究开发，化学名称为（6R，7R）-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3- [[(1，2，5，6-四氢-2甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]- 5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，其结构式如下：

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头孢曲松钠为半合成的头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成发挥抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的抗菌活性。主要用于敏感的革兰氏阴性杆菌和部分敏感的革兰氏阳性球菌所致的严重感染，因其抗菌作用强，半衰期长, 疗效肯定, 临床广泛用于呼吸道感染、败血症、腹腔感染、肾盂肾炎、盆腔炎性疾病、骨关节感染、皮肤软组织感染、中枢神经系统感染等。

在药物的研究中，晶型研究是一个非常重要的部分。同一种药物，不同的晶型，其性质可能会有很大的差异，甚至会有截然不同的药效。因此，药物的晶型研究也是目前药物研发的热点。

中国专利CN101289458公开了头孢曲松钠粗品精制工艺，该工艺是将头孢曲松钠粗品溶于注射用水中，加入头孢曲松钠晶种，然后加入头孢曲松钠的不溶性有机溶剂异丙醇，得到头孢曲松钠成品。

李惠芬等人发表的《头孢曲松钠结晶工艺研究》中描述了一种头孢曲松钠结晶的工艺，该工艺是将头孢曲松钠粗品溶解于纯化水和丙酮的混合溶剂中，活性炭脱色后加入头孢曲松钠晶种，析晶后滴加丙酮，最终得到白色的头孢曲松钠粉末。

汪东海等人发表的《头孢曲松钠精制方法的改进》中公开了一种头孢曲松钠精制的方法，该方法是将头孢曲松钠溶解于加有亚硫酸氢钠的纯化水和无水乙醇的混合溶剂中，然后加入头孢曲松钠晶种，析晶后滴加无水乙醇，得到白色结晶性头孢曲松钠粉末，晶型粗大。文章中还给出了头孢曲松钠丙酮结晶对照实验，即将上述精制方法中的无水乙醇均改为丙酮，最后得到白色结晶性头孢曲松钠粉末，晶型纤细。

上述文献中均未对头孢曲松钠的晶型进行研究。

张春桃等人发表的《Non-isothermal Dehydration Kinetics of Ceftriaxone Disodium Hemiheptahydrate》中给出了一种头孢曲松钠晶型X-射线粉末衍射的图谱，其2θ角度的峰值分别为：11.9364、8.0076、7.0981、5.7638、5.1099、4.8355、4.7014、4.4579、4.1992、3.9140、3.7417、3.5366、3.3336、3.1597、3.0254、2.9062、2.6452、2.5116、2.3469、2.2662、2.0906、2.0404、1.9681。

张春桃等人发表的《头孢曲松钠晶体结构与晶习预测的研究》一文中，给出了一种头孢曲松钠晶型X-射线粉末衍射的数据，具体如下：

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以上两篇文献中未给出头孢曲松钠晶型所对应的制备方法。

由此可以看出，头孢曲松钠虽然是头孢菌素药物中应用较为广泛的品种，但其晶型研究并不完善，有待进一步探索。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供头孢曲松钠晶型及其制备方法，该方法无需加入晶种，操作简便，制备得到的晶型为针状或片状。

本发明人经过长期不懈的试验研究，通过调节丙酮的用量，控制结晶温度和结晶时间，以达到改变结晶液过饱和度、影响结晶成核和晶体生产速度的目的，从而获得了适于药用的头孢曲松钠新晶型。

本发明所述目的是通过以下技术方案实现的。

一种头孢曲松钠晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-衍射在以下位置有峰：

（1）19.0±0.2、24.6±0.2；或者

（2）4.8±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、24.6±0.2；或者

（3）4.8±0.2、11.5±0.2、15.5±0.2、17.4±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、20.0±0.2、24.6±0.2、25.1±0.2、28.2±0.2、28.9±0.2、35.9±0.2、44.3±0.2、49.5±0.2。

本发明所述头孢曲松钠晶型，差示扫描量热吸热最大值为270-273℃。