[发明专利]一种制备阿格列汀的方法

说明书

 

发明领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及阿格列汀及其苯甲酸盐和其中间体的制备方法。

背景技术

苯甲酸阿格列汀（alogliptin benzoate）是由日本武田公司开发，并于2011年9月上市的一种二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂，用于治疗Ⅱ型糖尿病。苯甲酸阿格列汀化学名2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]苯甲腈苯甲酸盐。

糖尿病影响全世界数百万人，被认为是21世纪人类死亡的主要威胁之一。在2006年，世界卫生组织（WHO）估计全世界有超过1.8亿人患有糖尿病，该数字被预测到2030年会加倍。随着时间推移，不被控制的糖尿病能损坏身体系统，包括心脏、血管、眼、肾和神经。根据WHO统计，2005年有约110万人死于糖尿病，预计未来十年中糖尿病相关的死亡会增加超过50%。糖尿病有Ⅰ型和Ⅱ型两种主要类型，其中Ⅱ型糖尿病占全世界所有糖尿病的90%。Ⅰ型糖尿病特征为胰岛素缺乏，主要由自身免疫介导的胰岛β细胞破坏引起；Ⅱ型糖尿病特征为胰岛素分泌异常和随之而来的胰岛素耐受。由β细胞功能减弱引起的胰岛素耐受和逐渐恶化的低血糖症是控制Ⅱ型糖尿病中的主要挑战。证据显示，胰岛素耐受的患者在其β细胞不能产生足够的胰岛素之前不会发展低血糖症。因此，新的能以可持续的葡萄糖依赖性方式增强胰岛β细胞分泌胰岛素的药剂具有治疗Ⅱ型糖尿病的希望。

DPP-Ⅳ是后脯氨酸二肽氨基肽酶，属于蛋白质水解酶S9b肽酶家族。已知DPP-Ⅳ通过控制胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又称胃抑制多肽）的肠促胰岛素活性，从而控制细胞分泌胰岛素，在维持葡萄糖内稳态中起到关键作用。因此，抑制DPP-Ⅳ被认为是Ⅱ型糖尿病新的治疗途径。

最近，人们开发了一系列DPP-Ⅳ抑制剂，在这类化合物中苯甲酸阿格列汀（alogliptin benzoate）及其类似物显示出令人鼓舞的抗糖尿病功效（WO2005/095381）。

CN102134231（WO2005/095381）公开了苯甲酸阿格列汀的制备方法，其反应路线如下所示：

 

根据该方法，在N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜（DMF-DMSO）的混合溶剂和NaH和LiBr的催化下，2-氰基溴苄将6-氯尿嘧啶烷基化，产生N-苄基尿嘧啶衍生物，收率为54%。用碘甲烷和NaH在N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃（DMF-THF）混合溶剂中进一步甲基化获得1，3-二取代尿嘧啶，收率为72%。然后在NaHCO₃和4A分子筛存在下，于甲醇中回流，被（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐取代得阿格列汀。将阿格列汀用苯甲酸处理，并借助酸成盐的常规方法进行苯甲酸阿格列汀的制备和分离。该方案的总收率为20%～25%。上述方法的其中一个缺点是碘甲烷是国家管控的剧毒试剂，价格较高；第二个缺点是使用高沸点的混合溶剂N,N-二甲基甲酰胺和二甲亚砜（DMF-DMSO），导致后处理困难以及难以分离和纯化这些混合溶剂用于回收利用，不利于工业化生产；第三个缺点是使用危险物质例如NaH，这些需要无水溶剂作为反应介质，难于工业化应用；第四个缺点是用（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐取代反应时以甲醇为溶剂，增加了甲氧基取代的风险，使副产物增加。

CN101360723（WO2007/035629）也公开一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其反应路线如下：

该方法以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，N-甲基吡咯烷酮（NMP）为溶剂，在二异丙基乙基胺（DIPEA）作用下与2-氰基溴苄加热反应得到1，3-二取代尿嘧啶，然后和（R）-3-氨基-哌啶二盐酸盐在异丙醇-水中发生取代反应得阿格列汀，最后成苯甲酸盐。尽管该方法较CN102134231公开的方法减少了一步反应，避免了CN102134231方法中第一步反应选择性差的问题，但总收率仍然一般（50%～55%），而且该方法也存在混合高沸点的溶剂NMP以及混合溶剂NMP-DIPEA分离回收问题。

CN102361557（WO2010/109468）中，MAPI医药公司公开了合成阿格列汀苯甲酸盐的两种方法，其合成路线如下，见反应线路1和反应线路2：

反应线路1