[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法

权利要求书

1.一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其特征在于：其合成方法包括以下步骤：

1）、碱性试剂存与催化剂存在条件下，在合适的溶剂中，化合物10（3-溴-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）与化合物15碱性试剂发生偶联反应得到化合物6（3-(4-苯氧苯氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）；

2）、化合物6（3-(4-苯氧苯氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺）与化合物16碱性催化剂反应得到化合物11（(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯）；

3）、化合物11（(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯）通过保护得到化合物12（(R)- 3-(3-(4-苯氧苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯）；

4）、化合物12（(R)- 3-(3-(4-苯氧苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯）选择性脱保护得到化合物13（（R）-2,2,2-三氟-N-(3-(4-苯氧苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺）；

5）、化合物13（（R）-2,2,2-三氟-N-(3-(4-苯氧苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)乙酰胺）仅剩下唯一可供化合物17溶剂进攻的位置，得到非常纯的化合物14（(R)-N-(1-(1-丙酰酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺）；

6）、化合物14（(R)-N-(1-(1-丙酰酰基哌啶-3-基)-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺）脱掉保护基得到PCI-32765。

2.根据权利要求1所述的一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其特征在于：所述步骤1）化合物15碱性试剂可以选择碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾，磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾，其中以醋酸钾的活性最强；催化剂可以使用PdCl2(PPh3)2、PdCl2-Mn(OAc)2、Pd(TMHD)2、PdCl2(PhCN)2、Pd(dppf)2Cl2，具有最好的催化效果；溶剂可以选择非质子溶剂，包括醚类，如THF， 1,4-二氧六环等；极性非质子溶剂，如DMSO、DMF、NMP等；反应温度优选40-90℃。

3.根据权利要求1所述的一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其特征在于：所述步骤2）中化合物16碱性催化剂是无机碱，在无机碱催化条件下即可顺利反应，所述无机碱可以选用碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾，磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾，其中以碳酸铯的效果最好；溶剂体系选择醚类，比如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF等；温度范围为30-80℃。

4.根据权利要求1所述的一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其特征在于：所述步骤3）先对氨基进行保护，使后续反应具有专一性，防止副产物的产生；以有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二环己乙胺作缚酸剂，溶剂可以是醚类与卤代烃类，室温下即可完成此反应。