[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法。 

背景技术

PCI-32765（Ibrutinib），化学名称：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式如下： 

PCI-32765是一种口服药，其可抑制作为B细胞主要受体信号的酪氨酸激酶，促进程序细胞死亡，阻止细胞迁移，并黏附在恶性B细胞上。 

基本专利US20080108636已公开了一条合成路线： 

此合成路线以4-苯氧基苯甲酸为原料，经过八步反应得到最终产品，反应步骤如下： 

上述该方法存在以下缺点： 

ⅰ、八步单线反应，路线长，经济性不好； 

ⅱ、合成中间体4时要用到三甲基硅重氮甲烷（TMSCHN2），此物质易炸，危险系数较大，使其规模化生产的可能性大大降低； 

ⅲ、合成中间体7时，要用到高分子担载的三苯基磷，非工业化常用原料，价格昂贵，成本高； 

ⅳ、最后一步酰化时，选择性差，产生大量负产物，提纯非常困难，反应难以放大。 

总之，该路线原料不常见，价格贵，步骤长，成本高，反应危险，副反应多，提纯困难，限制了该路线工业化生产的可能性。 

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，能够抑制作为B细胞主要受体信号的酪氨酸激酶，不仅能抑制血细胞的生成且毒副作用较小，且反应条件温和，操作简单，便于纯化，成本低廉，环境友好，适合规模化生产。 

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，其反应步骤如下： 

本发明的有益效果是：本发明一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法，能够抑制作为B细胞主要受体信号的酪氨酸激酶，不仅能抑制血细胞的生成且毒副作用较小，且反应条件温和，操作简单，便于纯化，成本低廉，环境友好，适合规模化生产。 

具体实施方式

下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。 

本发明实施例包括： 

一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法括以下步骤： 

1、化合物10与化合物15发生偶联反应得到化合物6； 

2、化合物6与化合物16反应得到化合物11的过程中，我们选择了更为理想的催化剂； 

3、化合物11通过保护得到化合物12； 

4、化合物12选择性脱保护得到化合物13； 

5、化合物13仅剩下唯一可供化合物17进攻的位置，得到非常纯的化合物14； 

6、脱掉保护基得到PCI-32765 

其中化合物10,15,16,17可以利用试剂剂或者工业级的化合物，或者利用相关的方法与技术来合成。 

本发明中步骤1）中，在碱性试剂存与催化剂存在条件下，在合适的溶剂中，化合物10与化合物15发生Suzuki偶联反应生成化合物6。碱性试剂可以选择碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾，磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾，其中以醋酸钾的活性最强。催化剂可以使用PdCl2(PPh3)2、PdCl2-Mn(OAc)2、Pd(TMHD)2、PdCl2(PhCN)2、Pd(dppf)2Cl2，具有最好的催化效果。溶剂可以选择非质子溶剂，包括醚类，如THF， 1,4-二氧六环等；极性非质子溶剂，如DMSO、DMF、NMP等。反应温度优选40-90℃，在不同的反应条件下，此温度范围内以利于反应的控制及产物的纯化为原则，选择不同的反应温度。 

本反应步骤2）中，在无机碱催化条件下即可顺利反应，而专利US20080108636需要高分子担载钯的催化体系。无机碱可以选用碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾，磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾，其中以碳酸铯的效果最好。溶剂体系选择醚类，比如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、THF等。温度范围为30-80℃. 

本发明步骤3）中，先对氨基进行保护，使后续反应具有专一性，防止副产物的产生。以有机碱三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二环己乙胺作缚酸剂。溶剂可以是醚类与卤代烃类，室温下即可完成此反应。