[发明专利]一种1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，即在无溶剂状态下采用机械研磨方式促进的高效合成方法。 

(二)技术背景

四氢异喹啉类生物碱在自然界中分布广泛，具有抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗炎，抗凝，支气管扩张及中枢神经系统作用等方面的活性，引起人们的广泛关注。随着对植物化学成分研究的深入，越来越多的四氢异喹啉类化合物被分离出来，更有学者通过经典的化学合成方法如Pictect-Spengler合成法、Bischler-Napieralski合成法、Pomoanz-Fistsch合成法以及仿生合成法等进行修饰和改造，丰富了四氢异喹啉类生物碱的结构多样性。其中具有光学活性C1-取代的四氢异喹啉类化合物作为一类重要的四氢异喹啉生物碱因其广泛的生物及药用活性成为近年来学术界与生产工业界研究的热点。 

目前已有多种方法报道用于构建四氢异喹啉C-1位立体中心主要有以下几类：(a)催化不对称转移氢化法合成C1-取代的四氢异喹啉类化合物或其非环亚胺中间体，包括Pictet-Spengler反应,Bischler-Napieralski反应和Pomeranz-Frisch环化反应，如文献:(1)Chem.Rev.2004,104,3341;(2)US 4727146;(3)CN 101921229等;(b)异喹啉母核C=N键的催化不对称加成反应，如文献:(1)JP2002275180(2)J.Am.Chem.Soc.2001,123,10784;(3)Org.Lett.2006, 8,1295;(4)J.Am.Chem.Soc.2002,124,2888等;(c)催化不对称分子内的烯丙基的胺化反应，如文献:(1)Synlett 2003,1809;(2)Tetrahedron 2007,63,8563等。(d)不对称交叉脱氢偶联反应，如文献:(1)Org.Lett.2004,6,4997;(2)Tetrahedron:Asymmetry 2006,17,590等。以上类型的合成方法大多使用挥发性溶剂，原料制备繁琐，需要光学活性的原料或需要化学计量的手性源，反应条件相对苛刻，因而大规模工业应用受到较大限制。其中不对称交叉脱氢偶联反应法更为直接，简单。但反应中仍存在一些不足如：挥发性溶剂的使用，冗长的反应时间，金属催化剂较难回收利用等，使得该类反应的应用也受到一定限制。 

机械研磨技术作为一种新型的反应方式被越来越多的应用于各类有机反应中。机械研磨条件下的有机合成反应避免了反应过程中由于使用溶剂所带来的危险性、毒害性和增加成本等缺点，同时机械研磨能够使反应物更充分、迅速地混合，最大程度地增大反应物的接触面，通过反应过程中微表面温度和压力的变化提高反应活性，加快反应速率。机械研磨技术在对应选择性反应中的应用较少，仅限于有机催化反应，如不对称Aldol缩合反应，不对称酸酐开环反应，不对称Michael加成反应以及不对称相转移催化烷基化反应。目前还未见采用机械研磨方式促进不对称氧化脱氢偶联反应的报道。 

因此，在机械研磨条件下进行不对称氧化脱氢偶联反应用于制备1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物是对传统合成四氢异喹啉衍生物方法的重大突破。 

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便、反应时间短、催化剂易于回收的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的机械研磨制备方法。 

本发明采用的技术方案如下： 

一种如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的制备方法，所述方法为：以式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔类化合物为原料，以2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（简称DDQ）为氧化剂，以式L1～式L6所示化合物中的一种为手性配体，以硅胶为助磨剂，以铜球为研磨介质和催化剂，加入密闭球磨罐中，再置于球磨机中球磨反应，反应结束后反应混合物经分离纯化制得如式（III）所示的1-炔基-2-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物；所述式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物与式（II）所示的端炔类化合物的投料物质的量之比为1：0.5～5；所述氧化剂的投料物质的量为式（I）所示的N-芳基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物投料的物质的量的0.5～2倍； 

式（I）或式（III）中，Ar为苯基、4-甲氧基苯基或2-甲氧基苯 基；