[发明专利]多西他赛的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有多西他赛原料的药物组合物及其制剂。

背景技术

多西紫杉醇（多西他赛 ，Docetaxel ，C₄₃H₅₃NO₁₄），是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物，其抗谱与紫杉醇类似，作用机制是促进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，药效比紫杉醇强。体外的研究表明，在人乳腺、结肠、膀胱和上皮样的细胞株，其 IC50 比紫杉醇低 9 倍。体内研究表明，多西紫杉醇具有有高度抗肿瘤活性，用药后鼠肿瘤和小鼠移植肿瘤可完全消退。更重要的是，多烯紫杉醇对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多烯紫杉醇的交叉耐药性。

多西紫杉醇为白色或类白色的粉末，是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的溶解度为6-7μg/ml，目前市售的多西紫杉醇注射剂是以吐温80为表面活性剂制成的淡橙黄色至橙黄色澄明稠状浓缩液和一瓶溶剂，即两瓶装的注射制剂，该制剂中使用大量的吐温80，而吐温80会引起溶血作用、过敏反应、心血管不良反应和体液潴留等不良反应，因此需要提前给患者口服糖皮质激素类，对已经发生过敏反应的病人给予注射肾上腺素，增加了患者的负担；另外，这种制剂在生产中增加成本，并且在临床使用中会增加污染的机会。

研究开发单瓶的多西紫杉醇注射液，在保证注射剂的稳定性的基础上，降低表面活性剂的使用量，从而降低药物的毒副作用。

发明内容

申请人在研究单瓶注射液中，多西紫杉醇与表面活性剂、pH调节剂、聚乙二醇、无水乙醇、注射用水组成单瓶注射液的药物组合物，该组合物中表面活性剂用量少，不超过多西紫杉醇重量的11倍，在保证注射制剂中多西紫杉醇溶解性、保证注射制剂的稳定性的基础上，降低制剂的副作用，提高了安全性，从而利于患者的身体健康。

申请人在研究过程中，发现多西紫杉醇原料的质量必须符合要求的基础上，加入表面活性剂等，才能够使的多西紫杉醇单瓶注射制剂在稳定性试验中符合质量标准，即多西紫杉醇原料必须控制杂质的含量，通过控制杂质的含量，再与表面活性剂等组合，才能制备成质量优秀的单瓶注射制剂。其中多西紫杉醇原料必须符合下述要求：多西紫杉醇原料中杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于0.40%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于0.20%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量小于等于0.15%。本发明所述杂质“小于等于”表示：小于等于该数值至未检测出数值（等于0）的范围内。

本发明所述的多西紫杉醇原料是指无水多西紫杉醇原料，按照C₄₃H₅₃NO₁₄计应在98.0%-101.5%之间。

杂质a：2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛：2-Debenzoxyl 2-pentenoyl docetaxel。

杂质b：6-羰基-多西他赛：6-Oxodocetaxel。

杂质c：4-表多西他赛：4-Epidocetaxel。

杂质d：4-表-6-羰基多西他赛：4-Epi-6-oxodocetaxel。

上述杂质对照品及多西紫杉醇对照品均购自中国食品药品检定研究院。上述杂质命名来源于USP35 Docetaxel。

本发明通过下述技术方案实现的。

一种抗肿瘤作用的药物组合物，药物组合物包括多西紫杉醇原料8-12重量份，无水乙醇250-280重量份，pH调节剂2-6重量份，表面活性剂75-85重量份，聚乙二醇640-650重量份，注射用水12-16重量份。

上述所述pH调节剂包括但不限于琥珀酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乙酸中的一种或两种。

上述所述的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯、聚氧乙烯二醇酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。

上述所述的聚乙二醇为聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇600。

上述优选的多西紫杉醇原料为：杂质2-去苯甲酰基-2-烯戊酰基-多西他赛重量含量小于等于0.40%；多西紫杉醇原料中杂质6-羰基-多西他赛重量含量小于等于0.20%；多西紫杉醇原料中杂质4-表多西他赛重量含量小于等于0.30%；多西紫杉醇原料中杂质4-表-6-羰基多西他赛重量含量小于等于0.15%。