[发明专利]一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途。 

背景技术

痛风是一种体内嘌呤代谢紊乱所引起的疾病。人体的嘌呤代谢最终产物是尿酸(uric acid,UA)，它是一种弱酸，溶解度低，其产生过多或排泄不畅都会导致高尿酸血症，约5%～12%高尿酸血症患者会发展成为痛风，痛风不仅可以侵犯骨和关节，而且还容易累及肾脏和心血管系统。原发性痛风及高尿酸血症与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。痛风病的产生与人们的饮食和生活习惯密切相关，随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变，痛风发病率呈逐年上升趋势。 

非布索坦(febuxostat)为芳氰基噻唑酸类化合物，是由日本Teijin公司开发的一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，于2008年5月首次在欧盟注册上市，并于2009年2月在美国上市，被FDA批准用于治疗高尿酸血症。这是自1964年别瞟醇上市以来，第一个在美国批准上市的降尿酸类治疗痛风药物，标志着痛风的药物治疗进入一个新的时代。 

非布索坦为非嘌呤类结构药物，对黄嘌呤氧化酶的抑制具有选择性，在治疗浓度时并不会抑制嘌呤、嘧啶合成和代谢过程中的其它酶。因此，对于那些肝、肾功能存在低、中度损害的患者来说，服用非布索坦仍然很安全，并不需要调整剂量。 

WO9209279公开了2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(非布索坦，febuxostat)的制备方法及其用于痛风和高尿酸血症的治疗作用。 

本发明人在非布索坦结构的基础上，设计并合成了一种硒唑酸类化合物，并提供了所述化合物的制备方法，该方法具有操作简捷，收率高，产品易于纯化及适合工业化生产的优点。抗尿酸活性研究表明所述化合物具有较好的降低血液尿酸含量的活性。 

发明内容：

本发明的目的是提供一种硒唑甲酸类化合物及其制备方法和用途。 

硒唑甲酸类化合物为式Ⅰ的化合物2-(3-氰基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和前药。 

其中所述药学上可接受的盐为： 

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钠； 

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钾； 

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸锂； 

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸钙。 

其中所述药学上可接受的前药为式Ⅰ化合物的(C1-C4)脂肪醇酯。 

优选的是： 

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸甲酯； 

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-硒唑-5-甲酸乙酯。 

本发明还包括药物组合物，该组合物包括权利要求1化合物及它们药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。 

本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。 

用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。 

本发明的化合物，包括它们的水合物、溶剂化物。它们具备本文所述的所有性质。 

本发明所述化合物的制备方法，包括如下步骤： 

(1)将4-羟基苯基硒酰胺(B)溶于有机溶剂中，加入2-氯乙酰乙酸脂肪醇酯，40-120℃反应4-16小时，得中间体C。 

(2)将中间体C溶于有机溶剂中，加入乌洛托品，40-120℃反应10-30小时，得中间体D。