[发明专利]一种替莫唑胺及中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物替莫唑胺的高效率的合成方法。 

背景技术

替莫唑胺，化学名为3-甲基-8-氨基羰基-咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-4(3H)-酮，是一种对脑胶质瘤有较好疗效的新型药物；具有生物利用度高，可口服，易于透过血脑屏障，与其他药物比没有叠加毒性，具有较宽的抗肿瘤谱。目前，替莫唑胺是较好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌药物. 

替莫唑胺的常规合成方法是从5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺或其盐酸盐为原料与亚硝酸钠反应，经重氮化再与异氰酸甲酯（MIC）进行反应制得替莫唑胺（参见J.  Med.  Chem., 1984, 27, 196-201和Chem. Commun., 1994, 1687-1688）。但由于MIC毒性较大且反应条件难以控制，不易运输，给生产带来了一定的困难。WO2008038031中采用氯化锂、亚硝酸钠合环，避免了毒性试剂异氰酸甲酯的使用，但反应收率仍不高。本发明引入新的氧化合环试剂与氯化锂、亚硝酸钠在水溶液中进行反应，提高了反应的产率，增加了反应的可控性，从而即避免了使用甲基异氰酸酯（MIC）又提高了终产物的收率和纯度，达到了适合大规模工业化生产的目的。

发明内容

本发明的目的是提供一种环保、收率高、纯化方法简单的便于工业生产的替莫唑胺合成方法. 

本发明方法优选的一个实施方案是示于以下的方案，该方案的普遍形式描述于其后，方案Ⅰ ：

该方法的第一步骤中，5-氨基咪唑-4-甲酰胺与对硝基苯基氯甲酸酯，在0℃下，加入三乙胺，以二氯甲烷为溶剂进行反应，得到中间体2；在后处理阶段，采用二氯甲烷和水混合液（二氯甲烷：水 = 5:1 ）打浆洗涤方式进行后处理不但可以保证反应的收率，还可得到纯度较高的中间体2.

方案Ⅱ:

该反应在有机非质子溶剂存在下，在环境温度下或低于环境温度下例如环境温度为0℃，优选环境温度为0℃以下进行反应，反应时间为18个小时。所述有机非质子溶剂优选二氯甲烷为有机溶剂。然而其他的有机溶剂包括THF、乙腈、乙酸乙酯和正己烷.

方案Ⅲ:  

在方案Ⅲ所示中，该方法的第二步骤，所述反应常温下在惰性有机溶剂如THF、DMF、DMA和二氯甲烷或者其中两者的混合溶剂中进行。优选地，所述反应25℃下使用THF溶剂进行。实验证明，醇类能与中间体2发生反应，从而影响反应收率。在J.Org.Chem.1997,62 , 7288-7294.中描述了该化合物的合成方法，但并没有提及该反应的具体后处理方法。本发明中对该反应的后处理方法进行了详细描述. 

本发明中采用甲胺水溶液作为氨化试剂来代替J.Org.Chem.1997, 62 , 7288-7294.中所描述使用的甲胺醇溶液作为该反应的氨化试剂，从而较大程度的提高了本步反应的收率。采用乙醚和丙酮混合液（乙醚：丙酮 = 3:2 ），打浆洗涤1小时，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，晾干得产品。该方法操作简单，所得中间体产品纯度高，达到了制备原料药中作为内控中间体的要求.

方案Ⅳ:

替莫唑胺的制备示于方案Ⅳ中，替莫唑胺的合成通过了中间体3的重氮化或进行相应的氨基氧化关环形成。该反应步骤中，新引入的氧化关环试剂，有利于反应的环构化进行，使环合反应更加充分，从而增加反应的产率，更好的符合工业化前景.

氧化合环试剂可以是I₂、ICl、ICl₃和H₅IO₆。优选地氧化环合试剂为KI。该方法中，在惰性有机溶剂中进行，惰性有机溶剂多选择非质子性溶剂例如DMF、THF、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、甲苯。优选地，所述有机溶剂是二氯甲烷。所述反应的在0℃-25℃适当温度下进行。优选地，温度在0 ℃.

本发明优点在于：

（1）方案Ⅲ中中间体3的合成采用甲胺水溶液作为氨化试剂，从而较大程度的提高该步反应的收率.

（2）在方案Ⅳ合成终产物替莫唑胺过程中，通过新引入的氧化合环试剂，缩短了环合反应时间，大大提高了环合反应的产率，该方法所涉及的市售原料成本低，反应过程中操作简单，反应稳定易控制.