[发明专利]一种替莫唑胺及中间体的合成方法

权利要求书

1.一种替莫唑胺及中间体的合成方法，包括以下步骤：

a. 5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1H-甲酸对硝基苯酯的合成：5-氨基咪唑-4-甲酰胺与对硝基苯基氯甲酸酯，在0℃下，加入三乙胺，以二氯甲烷为溶剂进行反应，得到5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1H-甲酸对硝基苯酯在后处理阶段，采用了二氯甲烷和水混合液（二氯甲烷：水 = 5:1 ），打浆洗涤方式.

b. 5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-氮甲酰胺的合成：加入5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1H-甲酸对硝基苯酯，溶剂四氢呋喃，搅拌10分钟后，缓慢的加入甲胺水溶液，温度控制在25℃，反应5小时.将反应液用布氏漏斗抽滤，得到的滤饼用乙醚和丙酮混合液洗涤，打浆洗涤1小时，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，晾干得淡黄色产品.

 c. 替莫唑胺的合成：将氯化锂﹑冰醋酸，和水，在常温下，搅拌30分钟.加入5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-氮甲酰胺,在常温下，搅拌30分钟后，控制温度在0℃以下，冷却10分钟后，滴加亚硝酸钠的水溶液,滴定中将温度控制在-10~10℃以内，将反应混合液在0~5℃以内，搅拌一个小时后，加入KI, 然后在常温下反应完毕，将硫代硫酸钠的水溶液，搅拌20分钟后，结束反应.用二氯甲烷萃取，并将萃取液用过滤干燥后浓缩，抽滤得到替莫唑胺粗产品.

d. 替莫唑胺的精制：用丙酮溶液在常温下，进行充分搅拌洗涤，抽滤得产品。

2.权利要求书1中所述方法，其中步骤a中所述的二氯甲烷和水的比例为5:1，打浆洗涤。

3.权利要求书1中所述方法，其中步骤b中所述的乙醚和丙酮的比例为 3:2。

4.权利要求书1中所述方法，其中步骤c中所述的加入KI,在常温下反应时间为2小时。

5.权利要求书1中所述方法，其中步骤c中所述的加入KI：LiCl比例为 3:1 ~ 8:1（摩尔比）。

6.权利要求书1中所述方法，其中步骤c中滴定中将温度优选控制在-10~5℃以内。

7.权利要求书1中所述方法，其中步骤d中用丙酮溶液在10~40℃下洗涤。