[发明专利]薯蓣皂苷元-3-位衍生物、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体地说是涉及薯蓣皂苷元-3-位衍生物、制备方法及其用途。

背景技术

薯蓣皂苷元（diosgenin）为目前已知的重要甾体皂苷苷元之一，广泛存在于薯蓣科、百合科、蔷薇科、石竹科等多种植物中,是多种中(成)药的有效成分之一,也是生产甾体激素类药物的重要基础原料。

现代研究表明，薯蓣皂苷元具有抗炎、抗血栓、抑制肿瘤细胞生长等多种药理活性，同时还可以提高T-细胞免疫力，诱导人红白血病细胞向巨噬细胞分化。多种甾体皂苷，如薯蓣皂苷、重楼皂苷、三角叶皂苷等，都可明显的抑制肿瘤细胞生长。近年来，薯蓣皂苷元酯的研究也越来越受到人们的关注。Kvasnica等人设计和合成了一系列甾体苷元-组氨酸和甲硫氨酸的铂衍生物，发现其中部分化合物对肿瘤细胞CEM cell lines具有较好的抑制作用，抑制率IC₅₀值在14-25μM。

为改善薯蓣皂苷元的溶解性，本文设计和合成了一系列端基为-NH₂的3-薯蓣皂苷元衍生物，以期筛选出具有较高抗炎活性或抗肿瘤活性的甾体化合物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，而提供了一种薯蓣皂苷元-3-位衍生物、制备方法及其用途。

本发明的技术方案如下：薯蓣皂苷元-3-位衍生物，该衍生物即通式（1）化合物：

通式（1）

其中：R为氨基酸基，如甘氨酸基、丙氨酸基、4-氨基丁酸基、2-氨基戊二酸基(即D-谷氨酸基)、6-氨基己酸基；其中衍生物4  6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯和衍生物7  2-氨基-1，5-戊二酸二薯蓣皂苷元酯是新化合物。薯蓣皂苷元-3-位衍生物的制备方法，步骤是：

a、氨基酸与二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O作用，得到N-boc保护的氨基酸；

b、取N-boc保护的氨基酸与薯蓣皂苷元在催化剂和缩合剂作用下，通过酯化反应，制备得到N-boc-氨基酸薯蓣皂苷元酯；

c、步骤b制备得到的N-boc-氨基酸薯蓣皂苷元酯，在酸性环境下，脱除N-Boc保护基团，得到化合物氨基酸薯蓣皂苷元酯。

氨基酸以6-氨基己酸为例，合成路线如下：

所述的步骤a以丙酮-水做溶剂，三乙胺做催化剂，丙酮与水体积比为1：1。

所述的步骤b酯化过程中，以N，N’-二环己基碳二亚胺DCC为缩合剂，以4-二甲氨基吡啶DMAP、对甲基苯磺酸TsOH为促进剂进行酯化反应。

所述的步骤c，化合物反应所需的酸性环境为三氟乙酸CF₃COOH。

薯蓣皂苷元-3-位衍生物的用途，主要用于治疗抗炎、抗肿瘤方面，药理实验结果表明，对二甲苯致鼠耳肿胀急性炎症模型中，化合物4  6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯，灌胃给药剂量100mg/Kg，对鼠耳肿胀抑制率38.6%，抗急性炎症作用优于同等剂量的薯蓣皂苷元；化合物4对人乳腺癌细胞MDA-MB-231 IC₅₀ 7.6μM、小鼠结肠癌细胞C26 IC₅₀ 4.7μM、人肝癌细胞Hep G2 IC₅₀ 14.6μM三种肿瘤细胞均具有较强的抑制作用。

本发明与现有技术相比，具有如下优点：原料来源丰富，合成路线简便，产率高，适合规模化生产；该类化合物在弱酸环境下稳定，易于成盐，提高了薯蓣皂苷元的溶解性；与薯蓣皂苷元相比，抗炎和抗肿瘤活性优于薯蓣皂苷元。设计和制备了一系列氨基酸薯蓣皂苷元酯，端基带有-NH₂的化合物或者其对应的盐酸盐、磷酸盐，与薯蓣皂苷元比较，成盐化合物水溶性有所提高：6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯水中溶解度大于20μM，薯蓣皂苷元水中溶解度小于5μM；首次合成化合物4  6-氨基己酸薯蓣皂苷元酯和化合物7  2-氨基-1，5-戊二酸二薯蓣皂苷元酯，本发明化合物用于抗炎、抗肿瘤方面。

具体实施方式

下面列举4个实施例，对本发明加以进一步说明，但本发明不只限于这些实施例。

实施例16-氨基己酸薯蓣皂苷元酯的制备，即化合物4。

a、N-叔丁氧羰基-6-氨基己酸