[发明专利]用熔融挤出法制备并含有对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药物和糖醇的颗粒剂

说明书

本申请是申请日为2005年8月8日、申请号为200580034380.X、发明名称为“用熔融挤出法制备并含有对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药物和糖醇的颗粒剂”的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及含有非甾体抗炎药物的组合物及其制备方法和用途。

非甾体抗炎药物(NSAID)是一类广泛使用的药剂。它们是一组完全明确的化合物，包括苯基丙酸类，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬和氟比洛芬。它们主要用于治疗疼痛、炎症和发热等一种或多种疾病，例如类风湿性关节炎、关节强硬性脊椎炎、骨关节炎、术后疼痛、产后疼痛和软组织损伤。

NSAID通常为酸性和基本上不溶性的药物。它们方便地以片剂形式作为口服药物组合物给药。这样，必须选择与NSAID结合的药学上可接受的赋形剂，它与NSAID相容并可制成具有良好硬度的片剂，而且能使药物迅速释放到体内，从而利于吸收。

与上述疾病有关的主要问题是改进NSAID作用的启动，特别是在治疗疼痛方面。据信与标准剂型相比，制剂快速崩解将药物快速释放到体内，会导致治疗作用更快启动。因此，要求生产一种适于在胃肠道快速崩解的口服给药固体剂型。但是，许多NSAID都是酸性药物，因此，在胃部遇到的酸性环境下，吸收会成为问题。此外，尽管文献已经提出了许多适于快速崩解的制剂，但是在布洛芬和其它NSAID上存在一个主要问题，因为它们可以以相当高的剂量给药，例如每单位剂量高达800mg。因此，一个问题就是提供包括NSAID和用于将所述片剂配制成该剂型的赋形剂以及可用于保证快速崩解的赋形剂的剂型，而不提供对于患者消费来说太大的片剂或者不能按照标准大规模生产工艺生产的片剂。此外，固体剂型必须足够坚硬以抵抗生产工艺的严酷条件(例如在多孔转鼓上进行包薄膜衣和包装等阶段所遇到的条件)，但又必须具有适当的崩解特性，以保证药物从制剂中快速释放以及具有适当的溶出特性。另一个必须克服的重要问题就是保证组合物能够用标准压片机压制而不会粘附到压片机的冲头上。

在这一方面，WO 01/41733(Boots Company PLC)公开了如果将崩解剂掺入到熔融NSAID中并与其均匀混合，然后冷却并研磨制成颗粒，而且如果将二氧化硅掺入其中的话，就可以获得能与最少量压片赋形剂一起压片，并且具有有利的压片、崩解和溶出特性的组合物。

一种提高NSAID的生物利用度的替代方法就是给予盐形式的NSAID，这样的盐通常比相应游离酸的水溶性更好。在此方面，德国专利申请3922441A寻求改进布洛芬组合物的压片性能并公开了可以通过将全部或部分布洛芬转化成其钙盐并使用它们来压片，从而达到这一目的。据说该组合物可任选含有布洛芬、S(+)-布洛芬或其铵盐、钠盐或钾盐。钙盐和任选的其它布洛芬活性物可作为单独生产的化合物掺入到片剂中，或者可以在片剂制备方法中通过布洛芬(酸性药物)与包含一种或多种以下反应物的溶液或悬浮液反应，而在原位成盐：CaO、Ca(OH)₂、CaCO₃、NaOH、KOH、NH₄OH、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、(NH₄)₂CO₃、NH₄HCO₃(其用量占布洛芬当量的25％～110％)。再将所得混合物制粒，干燥(如有必要)，然后任选掺入其它赋形剂后压片。该说明书记载，根据与钙盐、铵盐和碱式盐一起使用的其它盐的比例，改进含钙盐组合物的溶解度，因此控制了生物利用度，但是它们也增加了吸湿性和粘性。

以NSAID盐形式作为其材料进行加工，这其中有一个具体困难就是，它通常可压缩性差。与游离酸形式相比，适宜的NSAID盐形式是又软又粘的片状物料，它们难以配制成剂型，因为它们与相应游离酸相比特别难以压片。因此，NSAID的盐形式可能粘附到压片机的冲头上。此外，NSAID的盐形式在与其它赋形剂压成片剂之前通常难以预先造粒。因此，需要让NSAID盐经过起始处理步骤，例如制粒过程，以便制得令人满意的片剂。具体地讲，NSAID(例如丙酸衍生物即布洛芬)的铵盐和碱金属盐，已知是粘稠吸湿性物质，可压缩性差。布洛芬的钠盐，因其蜡状性质，被认为可压缩性特别差，造粒能力也很差。这就是之所以目前很少有含布洛芬钠片剂销售的主要原因之一。