[发明专利]一种叶酸偶联抗体药物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体的说，涉及一种叶酸偶联抗体药物(FOLATE-GSH-IgG偶联物)、其制备方法以及其在治疗肿瘤及自身免疫性疾病中的应用。 

背景技术

叶酸（Folate）是1941年由米切尔（H．K．Mitchell）从菠菜中提取纯化的，由喋啶，对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素,其分子式为C₁₉H₁₉N₇O₆，化学结构式如下所示： 

叶酸是人体必需的一种物质，具有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，如果缺少叶酸可导致红血球的异常未成熟细胞的增加及白血球减少。最新的研究表明叶酸可能会引发癌细胞的凋亡，对癌细胞的基因表达有一定影响，具有一定的抗癌作用。其最重要的原因在于叶酸在体内能与叶酸受体结合，叶酸受体（FR）分为α和β亚型，研究表明在90%的卵巢癌、晚期乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、结肠癌、肺癌、脉络膜癌、室管膜细胞瘤中出现高表达的FR-α；在恶性增殖的白细胞（白血病）表面及类风湿关节炎等自身免疫性疾病患者体内激活的巨噬细胞表面有高表达的FR-β，而叶酸受体在正常组织中几乎不表达。因此叶酸和叶酸受体在靶向治疗技术中具有很好的研究前景，尤其是在肿瘤和自身免疫性疾病的治疗方面(Hilgenbrink,A.and P.Low(2005).Folate receptor mediated drug targeting:From therapeutics to diagnostics.Journal of Pharmaceutical Sciences 94(10):2135-2146;Lu,Y.and P.Low(2002).Folate-mediated delivery of macromolecular anticancer therapeutic agents.Advanced Drug Delivery Reviews54(5):675-693.；Leamon,C.and P.Low(2001).Folate-mediated targeting:from diagnostics to drug and gene delivery.Drug Discovery Today 6(1):44-51.；Lu,Y.and P.Low(2003).Immunotherapy of folate receptor-expressing tumors:review of recent advances and future prospects.Journal of Controlled Release 91(1-2):17-29.)。 

一、癌症治疗的现有技术 

国际卫生组织（WHO）指出在2010年癌症将超过心脏病成为世界第一大杀手，与1990年相比，全球癌症患者的发病率增长了19％，死亡率增长了18％，预计2020年全世界癌症发病率将增加50%，全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人。目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者人数为120万；其次是乳腺癌，每年新增大约100万患者；随后依次是肠癌(94万人)、胃癌(87万人)、肝癌(56万人)、子宫颈癌(47万人)、食道癌(41万人)等。此外，美国、意大利、澳大利亚、德国、荷兰、加拿大和法国等发达国家癌症发病率较高，北非、南亚及东亚一些发展中国家的发病率则较低，而发病率也呈逐年上升的趋势，严重威胁到了人类的正常生活。