[发明专利]免疫球蛋白制剂及其制备方法

说明书

本申请是申请日为2004年2月9日，申请号为200480009441.2的、发明名称和本发明相同的发明专利申请的分案申请。 

发明领域

本发明涉及稳定的浓缩蛋白质或抗体制剂，例如那他珠单抗(natalizumab)制剂，其中抗体保持活性并且也可以小容量用药，需要时可以给予不同体重的受治疗者。 

发明背景 

抗体和蛋白质制剂本领域通晓。然而制备化学和生物学都稳定的蛋白质制剂如抗体制剂却充满了挑战。制备不仅稳定而且甚至随着蛋白质浓度的增加仍能保持小容量的制剂(即便于小容量注射)，例如抗体，仍属疑难。确实需要这种制剂。例如在固定的容量中含有浓缩而稳定的蛋白质就特别有益于不同体重的患者。如果给不同体重的患者用液体药物，那么也许会产生例如相反的作用。开发这类制剂受蛋白质或抗体它们自身的妨碍，而蛋白质和抗体因高度趋向聚集和沉淀，又妨碍了这类制剂的开发。 

发明概要

因此，尽管从前已有文献报导，仍然还有必要改进蛋白质和/或抗体的配制方法。同时也需要高浓度抗体或蛋白质的稳定制剂，其中抗体或蛋白质仍保持活性。还需要维持固定容量的浓缩蛋白质的稳定制剂。申请人在此所公开的稳定组合物，可进一步用来制备抗体制剂，特别是高浓度的抗体制剂，当贮藏在建议的温度时，既不沉淀又稳定。高浓缩和稳定的抗体制剂非常有助于医师治疗不同体重的患者。 

本发明一方面提供稳定的水性药物制剂，其包含免疫球蛋白(或其他蛋白)、磷酸盐缓冲液、聚山梨酯和氯化钠。聚山梨酯优选聚山 梨酯80，优选含量介于约0.001％至约2.0％(w/v)之间。最优选聚山梨酯的含量约为0.02％。在另一个实施方案中，制剂中免疫球蛋白或其他蛋白的含量约0.1mg/ml至约200mg/ml。优选制剂的缓冲pH值约3.0至约7.0，最优选约6.0±0.5。优选制剂是等渗的。该制剂还可以包含组氨酸。优选组氨酸为L-组氨酸。 

本发明的另一方面，上述制剂的免疫球蛋白是抗α-4整联蛋白抗体，例如那他珠单抗或另一种人源化抗体或单克隆抗体。这种抗体可以是标准量或是浓缩量，例如约15mg/ml或更多。优选那他珠单抗的含量约20mg/ml至约150mg/ml。在这种制剂浓度约为15mg/ml或更多的情况下，该制剂保持固定的容量，例如约为125ml。 

本发明的另一个目的是提供一种使用治疗量的免疫球蛋白治疗不同体重患者疾病的方法，所述方法包括给予所述患者上述和在此所描述的制剂，其中所述疾病通过给予所述制剂进行治疗。本发明的又一方面，所述疾病是由α-4整联蛋白介导的病症，并且在这种疾病中，免疫球蛋白是能识别α-4整联蛋白并与之结合的蛋白，例如那他珠单抗。 

本发明的再一方面提供一种包含磷酸钠、聚山梨酯、蛋白质和NaCl、pH 6.0±0.5的组合物，当该组合物长期贮藏在5℃至8℃的温度时是稳定的。 

本发明的另一方面提供一种制备稳定的含蛋白质制剂的方法，所述方法包括将磷酸钠、氯化钠、聚山梨酯和蛋白质混合，并用磷酸调节混合物的pH值至约pH 6.0±0.5。 

蛋白质可以在本发明制剂中被冻干。聚山梨酯优选聚山梨酯80，含量约为0.02％(w/v)，而蛋白质优选那他珠单抗。该制剂还可包含组氨酸。 

优选蛋白质在含5mM组氨酸、20mg/ml蔗糖和0.02％聚山梨酯80、pH 6的溶液中被冻干，而蛋白质是那他珠单抗，浓度为20mg/ml。 

本发明的另一个目的是提供一种产品，该产品包括容纳上述及 在此所述的稳定制剂的容器。 

本发明的另一方面是提供一种治疗不同体重患者疾病的方法，所述方法包括同时或序贯给予所述患者治疗上联合有效的上述和在此所述的制剂与治疗疾病有效的化合物或疗法。 

本发明的再一方面是提供在此所述的任一稳定制剂在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述药物对于治疗所述疾病是有效的。所述药物还可以包括治疗所述疾病的第二种化合物或疗法。 

图1：那它珠单抗的制备示例。 

图2：制剂装瓶示例。 

本发明优选实施方案的详细描述 

1.定义

术语“蛋白质”是指包括但不限于免疫球蛋白、酶、受体及其片段。虽然制剂的论述主要涉及的是抗体或免疫球蛋白，但所公开的制剂中其他蛋白质可考虑相互替换。